PIOMELLI, Daniele,ASTARITA, Giuseppe,AVANESIAN, Agnesa,CAVALLI, Andrea
申请号：
USUS2013/034834
公开号：
WO2013/149250A1
申请日:
2013.04.01
申请国别(地区):
WO
年份:
2013
代理人:
摘要：
Methamphetamine is a highly addictive psychostimulant that causes profound damage to the brain and other body organs. Post mortem studies of human tissues have linked the use of this drug to diseases associated with aging, such as coronary atherosclerosis, but the molecular mechanism underlying these findings remains unknown. We report now that methamphetamine accelerates cellular senescence in vitro and activates transcription of genes involved in cell-cycle control and inflammation in vivo by stimulating production of the sphingolipid messenger ceramide. This pathogenic cascade is triggered by reactive oxygen species, generated through methamphetamine metabolism via cytochrome Pas0-2D6, which recruit nuclear factor (NF)-KB to induce expression of enzymes in the de novo pathway of ceramide biosynthesis. Inhibitors of ceramide formation prevent methamphetamine-induced senescence and attenuate systemic inflammation and health deterioration in rats self- administering the drug. The results support therapeutic approaches to reduce the adverse consequences of methamphetamine abuse and improve effectiveness of treatments.La méthamphétamine est un psychostimulant hautement addictif qui entraîne des lésions profondes du cerveau et dautres organes corporels. Des études post-mortem de tissus humains ont relié lutilisation de cette drogue à des maladies liées au vieillissement, telles que lathérosclérose coronaire, mais le mécanisme moléculaire qui est à la base de ces résultats reste inconnu. Il est rapporté aujourdhui que la méthamphétamine accélère la sénescence cellulaire in vitro et active la transcription de gènes impliqués dans le contrôle du cycle cellulaire et linflammation in vivo par stimulation de la production du céramide messager sphingolipidique. Cette cascade pathogène est déclenchée par des espèces réactives de loxygène, générées par un métabolisme de méthamphétamine par lintermédiaire du cytochrome P 450-2D6, qui recrutent le facteur nucléaire (NF)-KB pour i
