It is disclosed herein that RPE degeneration in human cell culture and in mouse models is driven by a non-canonical inflammasome pathway that results in activation of caspase-4 (also known as caspase-11 in mouse) and caspase-1, and requires cyclic GMP-AMP synthase (cGAS)-dependent interferon-β (IFN-β) production and gasdermin D-dependent interleukin-18 (IL-18) secretion. Reduction of DICERl or accumulation of Alu RNA triggers cytosolic escape of mitochondrial DNA, which engages cGAS. Collectively, these data highlight an unexpected role for cGAS in responding to mobile element transcripts, reveal cGAS-driven interferon signaling as a conduit for mitochondrial damage-induced NLRP3 activation, and expand the immune sensing repertoire of cGAS and caspase-4 to non-infectious human disease. Coupled with the unexpected result that caspase-4, gasdermin D, IFN-β, and cGAS are elevated in the RPE of human eyes with geographic atrophy, these findings also identify new targets for a major cause of blindness.L'invention concerne la dégénérescence RPE dans une culture cellulaire humaine ou dans des modèles murins qui serait régie par une voie non canonique de l'inflammasome qui engendre une activation de la caspase-4 (également connue sous le nom de caspase-11 chez la souris) et de la caspase-1, et nécessite une production d'interféron-β (IFN-β) GMP-AMP cyclique synthase-dépendante et une sécrétion d'interleukine-18 (IL-18) gasdermine-dépendante. La réduction de DICERl ou l'accumulation d'ARN Alu déclenche un échappement cytosolique de l'ADN mitochondrial, qui engage cGAS. Collectivement, ces données mettent en évidence un rôle inattendu de cGAS en réponse à des transcrits d'éléments mobiles, révèlent une signalisation d'interférons régie par cGAS à titre de conduit pour l'activation de NLRP3 induite par un dommage mitochondrial, et élargissent le répertoire de détection immunitaire de cGAS et de la caspase-4 à une maladie humaine non infectieuse. Couplées au résultat inattendu
