EISENBERG, David S.,SEIDLER, Paul M.,BOYER, David R.
申请号：
USUS2018/022742
公开号：
WO2018/170324A1
申请日:
2018.03.15
申请国别(地区):
US
年份:
2018
代理人:
摘要：
Aggregated Tau protein is associated with over 20 neurological disorders including Alzheimer's disease. Previous work has shown that Tau's sequence segments VQIINK and VQIVYK drive its aggregation, and that inhibitors based on the structure of the VQIVYK segment partially inhibit Tau aggregation. Here we show that the VQIINK segment is the more powerful driver of Tau aggregation. Two structures of this segment determined by the cryo EM method MicroED explain its more powerful seeding. Of practical significance, the understanding of the structures has led to the design of structure based peptide inhibitors that effectively inhibit Tau aggregation as well as the ability of exogenous Tau fibrils to seed intracellular Tau in mammalian cells into amyloid.La protéine Tau agrégée est associée à plus de 20 troubles neurologiques, notamment la maladie d'Alzheimer. Une étude précédente a montré que les segments de séquence de Tau VQIINK et VQIVYK conditionnent son agrégation, et que des inhibiteurs basés sur la structure du segment VQIVYK inhibent partiellement l'agrégation de la protéine Tau. La présente invention démontre que le segment VQIINK est l'élément le plus puissant dans le conditionnement de l'agrégation de la protéine Tau. Deux structures de ce segment déterminées par la méthode cryo-EM MicroED expliquent son ensemencement plus puissant. Revêtant une importance du point de vue pratique, la compréhension des structures a conduit à la conception d'inhibiteurs peptidiques à base de structure qui inhibent efficacement l'agrégation de la protéine Tau ainsi que la capacité de fibrilles de Tau exogènes à ensemencer la protéine Tau intracellulaire dans des cellules de mammifère en amyloïde.
