A two-chain insulin analogue contains a modified A-chain polypeptide and a modified B-chain polypeptide. The A-chain polypeptide comprises one or more of: a His or Glu substitution at position A8, a Glu substitution at position A14； and a Gln or Arg substitution at positon A17. The B-chain polypeptide comprises one or more of: a deletion of the amino acids at position B1, B1-B2, B1-B3, B30 or a combination thereof； an Ala or Glu substitution at position B2； a Glu substitution at position B3. The analogue exhibits thermodynamic stability in a zinc-free solution, decreased self-association, maintains biological potency, and no increased mitogenicity. The analogue exhibits resistance to chemical degradation and physical degradation. A method of treating a patient with diabetes mellitus or obesity comprises administering a physiologically effective amount of the insulin analogue or a physiologically acceptable salt thereof to a patient.L'invention concerne un analogue d'insuline à deux chaînes qui contient un polypeptide de chaîne A modifié et un polypeptide de chaîne B modifié. Le polypeptide de chaîne A comprend une ou plusieurs parmi : une substitution His ou Glu en position A8, une substitution Glu en position A14 et une substitution Gln ou Arg en position A17. Le polypeptide de chaîne B comprend un ou plusieurs des éléments suivants : une délétion des acides aminés en position B1, B1-B2, B1-B3, B30 ou une combinaison de celles-ci, une substitution Ala ou Glu en position B2, une substitution Glu en position B3. L'analogue présente une stabilité thermodynamique dans une solution exempte de zinc, une auto-association réduite, maintient son efficacité biologique, et ne présente pas de mitogénicité accrue. L'analogue présente une résistance à la dégradation chimique et à la dégradation physique. L'invention concerne un procédé de traitement d'un patient souffrant de diabète sucré ou d'obésité qui comprend l'administration d'une quantité physiologiquement efficace de l'a
