THE BOARD OF REGENTS OF THE UNIVERSITY OF TEXAS SYSTEM
发明人:
DEBRABANDER, Jef, K.,WANG, Wentian
申请号：
USUS2019/064529
公开号：
WO2020/117972A1
申请日:
2019.12.04
申请国别(地区):
US
年份:
2020
代理人:
摘要：
The present disclosure reports an extensive medicinal chemistry evaluation of a large collection of Truncating APC-Selective Inhibitor (TASIN) compounds. The compounds were evaluated for activity against a series of colon cancer cell lines with and without truncating APC-mutations, as well as in an isogenic cell line pair reporting on the status of APC- dependent selectivity. A number of very potent and selective compounds were identified, including compounds with good metabolic stability and PK properties. The small molecules reported herein thus represent a first-in-class genotype-selective series that specifically target ape mutations present in the vast majority of CRC patients, and therefore serves as a translational platform towards a potential targeted therapy for colon cancer.La présente invention concerne une évaluation approfondie en chimie médicale d'une grande collection de composés inhibiteurs sélectifs de troncature d'APC (TASIN). Les composés ont été évalués pour une activité contre une série de lignées cellulaires de cancer du côlon avec et sans mutations de troncature d'APC, ainsi que dans un rapport de paire de lignées cellulaires isogéniques sur l'état de sélectivité dépendante d'APC. Plusieurs composés très puissants et sélectifs ont été identifiés, comprenant des composés ayant une bonne stabilité métabolique et de bonnes propriétés PK. Les petites molécules selon la présente invention représentent ainsi une série sélective pour le génotype première dans sa catégorie qui cible spécifiquement des mutations d'APC présentes chez la grande majorité des patients CRC, et sert par conséquent de plate-forme traductionnelle vers une thérapie ciblée potentielle pour le cancer du côlon.
