斯坦福大学从头设计一种肽中心TCR模拟结合模块

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关键词：

来源：

Science

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来源地址：

https://doi.org/10.1126/science.adv3813

资源所属：

农业生物技术专题

类型：

学术文献

语种：

英语

原文发布日期：

2025-07-24

摘要：

2025年7月24日，来自斯坦福大学医学院分子与细胞生理学系的Karsten D. Householder、K. Christopher Garcia等研究团队在《Science》发表题为“De novo design and structure of a peptide-centric TCR mimic binding module”的研究论文。该研究通过从头设计了一种α-螺旋T细胞受体模拟物（TCRm），特异性识别由HLA-A*02呈递的NY-ESO-1肿瘤抗原肽，并实现了纳摩尔级的高亲和力（解离常数Kd = 9.5 nM）。研究团队利用RRdiffusion和ProteinMPNN等深度学习工具生成了2600种设计，并通过实验验证了两种候选结合物。晶体结构分析显示，该TCRm以类似天然TCR的刚性对接模式与肽-MHC复合物结合，且主要聚焦于NY-ESO-1肽的向上侧链，从而减少了脱靶反应性。通过计算筛选14,363种HLA-A*02肽，预测并验证了两种潜在的脱靶肽，但TCRm仍保持了较高的肽选择性和细胞毒性功能。此外，研究还展示了该TCRm在双特异性T细胞衔接器（TCE）和CAR-T细胞中的应用潜力，能够特异性激活T细胞并杀伤表达NY-ESO-1的肿瘤细胞。这项研究为肿瘤抗原的精准靶向提供了一种新型α-螺旋TCRm设计路径，并展示了其在癌症免疫治疗中的广泛应用前景。