荷兰癌症研究所等揭示组蛋白伴侣NASP调控组蛋白周转驱动PARPi耐药机制

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关键词：

来源：

Nature

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来源地址：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09414-z

资源所属：

农业生物技术专题

类型：

学术文献

语种：

英语

原文发布日期：

2025-08-13

摘要：

2025年8月13日，来自荷兰癌症研究所、伦敦癌症研究所、莱顿大学等机构的Sarah C. Moser、Abdelghani Mazouzi、Jos Jonkers等跨国研究团队在《Nature》发表题为《NASP modulates histone turnover to drive PARP inhibitor resistance》的研究论文，揭示组蛋白伴侣NASP通过稳定染色质释放的组蛋白维持PARP抑制剂（PARPi）耐药的新机制；研究发现PARPi治疗会诱导组蛋白H3-H4从染色质主动释放，而NASP通过其TPR结构域结合并稳定这些游离组蛋白，防止其被蛋白酶体降解，从而支持癌细胞在DNA复制压力下的存活；功能遗传筛选和体内外实验证实，缺失NASP使BRCA1/2突变或PARPi耐药的肿瘤细胞对PARPi敏感性显著增加，并导致复制叉进展受阻、DNA损伤累积和细胞凋亡；机制上，INO80染色质重塑复合物介导PARPi诱导的组蛋白释放，而PARP1本身也具有分子伴侣功能，与NASP协同促进组蛋白再循环；临床数据分析显示，同源重组缺陷肿瘤和PARPi耐药患者肿瘤中NASP表达升高，表明靶向NASP-组蛋白周转通路可成为克服PARPi耐药的新策略。