中科院天津工业生物技术研究所基于AI从头设计人工细胞色素P450酶

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资源所属：

农业生物技术专题

类型：

前沿资讯

语种：

英语

原文发布日期：

2024-08-14

摘要：

近日，中国科学院天津工业生物技术研究所的江会锋团队在Research杂志上发表题为“Cytochrome P450 Enzyme Design by Constraining Catalytic Pocket in Diffusion Model”文章，通过揭示自然界细胞色素P450酶新功能进化原理，首次创建了一种基于扩散模型的新酶设计方法，能够精准的设计出具有指定功能的P450酶序列，成功率约60%。本研究以合成心脑血管疾病特效药灯盏乙素的关键P450酶（黄酮6位羟化酶：F6H）为例，首先通过进化分析揭示了黄酮6位羟化功能起源机制，其祖先序列通过催化口袋的残基重塑进化出了全新的黄酮6位羟化功能。然后，研究人员通过渐进式回复和积累突变的方法，从F6H催化口袋的48个残基中鉴定出5个创始残基，并证实了它们在催化功能产生过程的“创始”作用，详细阐明了P450酶功能创新的分子机制。随后，研究人员利用P450口袋设计原则，结合深度学习扩散模型，开发出了P450Diffusion模型。该模型首先通过对20多万P450酶序列进行预训练学习，然后使用增强采样对预训练模型进行微调，从头生成了全新的P450蛋白。最后，研究团队利用P450Diffusion生成了60,000个非天然P450酶序列，并从中虚拟筛选出17条序列进行实验评估。结果显示，17个设计中有10个表现出显著的F6H活性，其中6个设计的催化能力优于天然的F6H，活性最高提升3.5倍，显示出该模型在P450酶从头设计中的巨大潜力。这项研究结合P450酶的海量序列数据以及自然界P450酶的口袋设计原则，利用深度学习扩散模型为P450酶从头设计提供了新思路。下一步，针对任意底物可以通过过渡态分析设计其相互作用的氨基酸，然后从头生成具有特定催化功能的新P450酶。这一方法有望在生物工程和工业催化等领域发挥重要作用，大力推进新酶的开发和应用。