哈佛医学院发现并揭示Hailong细菌防御系统工作机制

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关键词：

来源：

Nature

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来源地址：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09058-z

资源所属：

农业生物技术专题

类型：

学术文献

语种：

英语

原文发布日期：

2025-04-30

摘要：

2025年4月30日，来自哈佛医学院的Joel M. J. Tan、Philip J. Kranzusch 等研究人员在《Nature》上发表了题为“A DNA-gated molecular guard controls bacterial Hailong anti-phage defence”的研究论文，揭示了一种称为“Hailong”的细菌防御系统，该系统能有效抵御噬菌体的侵袭。文章详细阐述了Hailong系统的组成、功能机制以及它如何利用DNA信号分子来调控抗病毒免疫反应。研究人员首先在细菌防御岛和噬菌体竞争位点中发现了一组保守的蛋白质编码基因，预测其包含一个约25 kDa的pol-β超家族核苷酸转移酶（NTase）结构域，并将其命名为Hailong系统。Hailong是一个由两个基因组成的操纵子，分别编码Hailong蛋白A（HalA）和Hailong蛋白B（HalB）。其中，HalA是一种功能未知的跨膜蛋白，而HalB则是一种NTase酶。研究人员进一步通过实验发现，Hailong系统能够广泛地保护细菌免受噬菌体感染，例如来自大肠杆菌STEC 1178的Hailong系统能为抵御双链DNA噬菌体SECφ4和SECφ6提供超过10,000倍的保护。HalB被证实是一种能够将脱氧ATP转化为单链DNA寡聚体（ODA）的NTase。研究人员通过X射线晶体学分析，揭示了HalB DNA合成的逐步机制，这一过程由C末端的酪氨酸残基启动，实现酶的从头启动。一系列结构和生化实验表明，HalB具有持续活性，能够特异性地利用dATP合成ODA。此外，HalB合成的ODA能够与HalA结合并抑制其活性。研究人员通过冷冻电镜技术确定了HalA–ODA复合物的结构，发现HalA是一个具有保守离子通道结构域和独特冠结构域的同源四聚体，能够结合ODA信号并控制其激活。在研究Hailong防御机制时，研究人员发现噬菌体DNA外切酶在感染过程中会触发预先形成的HalA复合体的释放，从而诱导宿主细胞生长停滞。通过分析Hailong防御的活体实验，研究人员揭示了病毒DNA外切酶如何破坏ODA信号并激活Hailong防御。实验结果表明，Hailong防御系统通过HalB持续合成ODA作为分子哨兵，监测噬菌体感染。在感染发生时，噬菌体DNA外切酶降解ODA，释放HalA的离子通道效应子功能，进而导致宿主细胞生长停滞，从而阻止噬菌体的进一步扩散。这项研究不仅揭示了一种新的细菌抗噬菌体防御机制，还为理解细菌与噬菌体之间的分子军备竞赛提供了新的视角。Hailong系统的发现可能对开发新型抗菌策略和噬菌体疗法具有重要意义。尽管文章详细描述了Hailong系统的结构和功能，但关于ODA信号如何从HalB转移到HalA以及噬菌体核酸酶如何破坏这一过程的具体机制仍需进一步研究。此外，研究人员提到，未来的工作将关注于更全面地了解Hailong防御系统的季节性变化以及在不同环境条件下的动态调控。