中国疾控中心揭示SARS-CoV-2 T细胞表位的免疫逃逸现象及相关的分子机制

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关键词：

来源：

Nature Immunology

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来源地址：

https://www.nature.com/articles/s41590-024-02051-0

资源所属：

农业生物技术专题

类型：

学术文献

语种：

英语

原文发布日期：

2025-01-28

摘要：

2025年1月28日，中国疾控中心病毒病预防控制所刘军研究员、中科院微生物所高福院士、北京地坛医院宋蕊研究员、石家庄第五医院周吉坤主任医师及中国疾控中心病毒病预防控制所赵迎泽副研究员通力合作，在国际知名期刊《Nature Immunology》上发表题为“T cell immunity evasion by SARS-CoV-2 JN.1 escapees targeting two cytotoxic T cell epitope hotspots”的研究长文，本研究首次揭示了在特定HLA限制下，SARS-CoV-2 T细胞表位的免疫逃逸现象及其背后的分子机制。同时，研究提出T细胞介导的免疫压力可能是SARS-CoV-2进化的重要驱动力之一，这一发现为深入理解病毒变异规律和免疫逃逸策略提供了新视角，并为设计更有效的疫苗和免疫干预手段奠定了重要基础。作为SARS-CoV-2的重要变体，当前正在流行的BA.2.86及其亚变体JN.1对免疫防御构成了新的挑战。基于BA.2.86和JN.1较既往流行毒株的31个新增特征性突变位点，研究团队设计并合成了覆盖刺突蛋白（S）、膜蛋白（M）、核衣壳蛋白（N）及开放阅读框（ORF1ab）蛋白的长肽与HLA I类表位。通过高灵敏度的T细胞检测方法，研究者全面评估了这些突变在特定HLA限制下的免疫逃逸现象。此外，研究团队分析了不同SARS-CoV-2毒株感染康复人群对不同变体刺突蛋白S1肽库的T细胞反应，首次证实特定HLA-A24人群与T细胞免疫逃逸之间存在关联，并确定了两个免疫表位热点区域。这表明BA.2.86和JN.1的特定突变显著降低了HLA-A24人群的T细胞免疫反应，凸显其在免疫逃逸中的作用。为进一步揭示T细胞免疫免疫逃逸的分子机制，研究团队聚焦于免疫显性优势表位HLA-A*2402–S448-456不同变体的T细胞交叉免疫反应和免疫逃逸特征，通过TCR体外验证和结构学分析发现，Delta/BA.5.2的L452R突变和JN.1的N450D/L452W/L455S复合突变通过改变多肽的疏水性及影响T细胞受体识别，从而诱导显著的T细胞免疫逃逸，而发生在BA.2.86的N450D/L452W突变仍然能够保留大部分的交叉免疫。同时，研究还发现N蛋白上高度保守区域的Q229位点首次在BA.2.86和JN.1中发生了突变，该突变影响HLA-A2人群的T细胞识别，进一步验证了其在免疫逃逸中的潜在作用。综上所述，本研究系统性揭示了HLA限制性表位在T细胞免疫逃逸中的作用机制，为其他病原体的免疫逃逸研究提供了新思路，也为疫苗和免疫疗法的设计提供了重要理论依据。