哈佛医学院发现CHAMP1复合体促DNA损伤修复新机制

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Nature Communications

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来源地址：

https://doi.org/10.1038/s41467-025-56834-6

资源所属：

农业生物技术专题

类型：

学术文献

语种：

英语

原文发布日期：

2025-02-17

摘要：

2025年2月17日，哈佛医学院Dana-Farber癌症研究所李锋博士与Alan D’Andrea院士团队在Nature Communications发表题为CHAMP1 complex directs heterochromatin assembly and promotes homology-directed DNA repair 的研究论文。该研究首次揭示CHAMP1-POGZ-HP1α复合体通过调控异染色质凝聚体与同源重组修复（HDR），在维持基因组稳定性中发挥关键作用，并阐明了其在神经发育疾病（如CHAMP1综合征）和癌症（如ALT阳性肿瘤）中的分子机制。该研究通过系统的体内外实验，揭示了CHAMP1复合物不仅能促进H3K9me3在异染色质区域的沉积和聚集，还能有效促进DNA双链断裂处HDR修复因子的募集，特别是在ALT肿瘤细胞中对端粒聚集与维护发挥着重要作用。在真核生物中，异染色质是染色质的一种形式，通常位于细胞核的外围，具有高度压缩的结构，主要由重复的DNA序列（包括端粒和着丝粒）和特定的蛋白质组成。这种紧密的结构使得异染色质在基因表达、DNA复制和修复等过程中相对不活跃。异染色质的形成和维持对于基因组稳定性和调控基因表达具有重要意义。该团队利用AlphaFold2/3-Multimer进行蛋白互作预测和免疫沉淀实验验证发现CHAMP1复合物由CHAMP1、POGZ和HP1α等蛋白质组成，研究发现该复合物能够结合三甲基化的组蛋白H3赖氨酸9（H3K9me3），这一标志通常与异染色质相关。当CHAMP1或POGZ被CRISPR技术敲除后，细胞中H3K9me3和HP1α的聚集显著减少，表明CHAMP1复合物在异染色质的组装和维持中发挥着关键作用。端粒是位于染色体末端的保护性结构，由重复的DNA序列和特定的蛋白质组成，防止染色体末端的降解和不必要的融合。在某些类型的肿瘤细胞中，特别是采用替代性端粒延长（ALT）机制的细胞，端粒的维护不依赖于端粒酶，而是通过DNA重组等方式延长。该研究发现，在ALT阳性肿瘤细胞中，CHAMP1复合物促进端粒的损伤后凝聚，并促进同源重组修复过程。缺失CHAMP1复合物会导致端粒聚集减少，降低ALT细胞的端粒维护能力。SETDB1是一种组蛋白甲基转移酶，主要负责催化组蛋白H3K9的三甲基化，从而促进异染色质的形成。之前的研究发现SETDB1可以增加端粒H3K9的三甲基化水平，并促进ALT的活性。但对SETDB1的招募仍不清楚。该研究进一步发现，CHAMP1复合体通过POGZ与SETDB1相互作用，并促进其在端粒异染色质区域的招募。这一过程增强了H3K9me3的沉积，形成一个正反馈机制，维持异端粒染色质的稳定性并提高HDR修复效率。CHAMP1综合征是一种罕见的神经发育障碍，主要由于CHAMP1基因的杂合性突变引起。临床上，CHAMP1综合征患者常表现为智力障碍、语言发育迟缓、行为异常以及一些特定的面部和体态特征。该研究发现，CHAMP1综合征患者外周血淋巴细胞中存在异染色质聚集减少和DNA双链断裂同源重组修复缺陷的现象，这提示CHAMP1在维持基因组稳定性和神经发育过程中具有重要功能。这种功能缺陷可能是引发该综合征相关神经发育障碍的分子机制之一，同时也为未来开发针对相关症状的功能诊断和治疗策略提供了新的思路。综上，该研究揭示了CHAMP1复合体的两种功能模式：一是REV7依赖性机制，通过隔离Shieldin复合体促进DNA末端切除；二是REV7非依赖性机制，通过调控异染色质组装直接增强HDR修复（本研究的新发现）。这一研究加深了对CHAMP1复合体在基因组稳定性中的作用理解，并为神经发育疾病和癌症的分子机制提供了新的见解。该发现不仅拓展了对CHAMP1综合征的认识，也为ALT肿瘤的靶向治疗策略提供了潜在方向。