美国南佛罗里达大学揭示G蛋白偶联受体新机制

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关键词：

来源：

Nature

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来源地址：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09880-5

资源所属：

农业生物技术专题

类型：

学术文献

语种：

英语

原文发布日期：

2025-12-17

摘要：

2025年12月17日，来自美国南佛罗里达大学莫尔萨尼医学院、斯克里普斯研究所及赫伯特·沃特海姆UF斯克里普斯生物医学创新与技术研究所的Edward L. Stahl、Laura M. Bohn等研究团队在《Nature》杂志上发表题为“GTP release-selective agonists prolong opioid analgesic efficacy”的研究论文。该研究首次揭示G蛋白偶联受体（GPCR）的鸟苷酸交换因子（GEF）功能具有双向性，即受体不仅能促进G蛋白α亚基上的GDP交换为GTP（经典结合路径），还能主动促进已结合的GTP释放。研究团队以μ阿片受体（MOR）为主要模型，通过体外35S-GTPγS结合与释放实验，发现多种激动剂对GTP结合与释放两种功能具有状态选择性偏好。其中，两种新设计的“muzepan”类化合物（muzepan1和muzepan2）表现出对GTP释放功能的显著选择性。在小鼠热板甩尾镇痛实验中，亚有效剂量的muzepan1或muzepan1与吗啡或芬太尼联用，能显著增强并延长阿片类药物的镇痛效果，且不加剧芬太尼引起的呼吸抑制和心动过缓等副作用。研究进一步提出“三态耦合模型”，认为激动剂可通过偏好GTP释放状态来调节G蛋白循环动力学，从而影响下游信号通路的平衡，这为开发副作用更小、疗效更持久的阿片类镇痛药提供了新的策略方向。