新加坡国立大学揭示双特异性磷酸酶DUSP4调控抗病毒天然免疫机制

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病毒学界

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资源所属：

农业生物技术专题

类型：

前沿资讯

语种：

中文

原文发布日期：

2024-03-14

摘要：

近日，新加坡国立大学微生物与免疫学系Zhang Yongliang（章勇良）团队联合中山大学邓音乐团队等在Cell Death & Differentiation期刊上发表题为DUSP4 modulates RIG-I- and STING-mediated IRF3-type I IFN response的研究论文。该研究确认双特异性磷酸酶DUSP4可调控机体DNA及RNA核酸感受器信号转导，进而参与病毒感染进程中IRF3介导的I型干扰素固有免疫应答。DUSP4，又名MKP2，在寄生虫感染免疫过程中发挥着重要的病理作用，但其抗病毒角色尚缺乏有力证据。本研究首次揭示与健康受试者相比，轻度H1N1流感病毒感染患者外周血PBMCs内DUSP4显著上调，而重度H1N1流感患者DUSP4下调，提示DUSP4可能与病毒感染的严重程度密切相关。为揭示DUSP4参与病毒感染的病理机制，本研究通过5'-ppp dsDNA诱导和PR8 H1N1病毒感染等方式，发现与野生型（WT）巨噬细胞相比，DUSP4敲除（KO）可增强巨噬细胞ERK1/2、TBK1、IRF3信号蛋白磷酸化，进而显著上调IFNα、IFNβ、IL-6及TNFα表达水平，确证DUSP4可参与调控胞内RIG-I识别RNA元件及RNA病毒的免疫应答。类似地，作者同时发现DUSP4可介导胞内STING识别cGAMP或c-di-GMP DNA元件、单纯疱疹病毒HSV-1、及Plasmodium berghei疟原虫DNA等的天然免疫应答。为深入探究DUSP4调控TBK1-IRF3信号通路转导的作用机制，作者采用免疫共沉淀、结构域突变或点突变、荧光素酶报告基因系统、及体外去磷酸化酶促反应等技术手段，发现DUSP4可与TBK1、IRF3、ERK1/2蛋白相互作用，而TBK1可能发挥着与ERK1/2竞争性结合DUSP4的机制，参与蛋白复合体的形成，从而调控IFNβ的表达。同时研究确证TBK1可作为DUSP4酶促反应底物，DUSP4可通过其磷酸酶结构域直接导致TBK1去磷酸化，而降低下游IRF3蛋白磷酸化。进一步研究发现，DUSP4可抑制AP-1及IRF3/7介导的IFNβ启动子活性，此过程主要依赖于DUSP4的磷酸酶活性，并部分依赖于其与MAPK相互作用的结构域。值得一提的是，本研究首次确证除TBK1外，ERK1/2可直接作为IRF3 Ser396位点磷酸化的蛋白激酶，其中尤以ERK1作用较为显著；而ERK1/2抑制剂可一定程度降低病毒感染导致的IRF3磷酸化、IFNβ及炎症介质的表达。综上，研究揭示了DUSP4参与固有免疫应答的重要病理角色，明确TBK1、ERK1/2可作为DUSP4酶促反应底物，继而参与IRF3介导的I型干扰素抗病毒免疫反应。同时本研究首次确证ERK1可能作为IRF3另一上游激酶，ERK1磷酸化可直接活化IRF3，从而为深入了解IRF3介导的I型干扰素信号通路提供研究依据。