美国明尼苏达大学等合作设计CPCR变构调节剂

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关键词：

来源：

Nature

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来源地址：

https://www.nature.com/articles/s41586-025-09643-2

资源所属：

农业生物技术专题

类型：

学术文献

语种：

英语

原文发布日期：

2025-10-22

摘要：

2025年10月22日，来自美国明尼苏达大学、杜克大学、日本东北大学、京都大学及Sanford Burnham Prebys医学发现研究所等多个机构的研究团队在《Nature》期刊上发表题为《Designing allosteric modulators to change GPCR G protein subtype selectivity》的研究论文。该研究以典型的A类GPCR神经降压素受体1（NTSR1）为模型，发现结合于GPCR与信号转导蛋白（G蛋白/β-arrestin）胞内界面的小分子化合物SBI-553能够通过亚型特异性及可预测的机制改变G蛋白偶联偏好性，从而实现结构导向的药物设计。研究显示，SBI-553通过直接分子间作用调控NTSR1对不同G蛋白亚型的亲和力，既可作为“分子缓冲块”阻碍某些G蛋白结合，也可作为“分子胶水”稳定另一些G蛋白的相互作用。通过对SBI-553骨架进行微小结构修饰，研究团队成功设计出具有不同G蛋白选择性的变构调节剂（BAMs），这些选择性特征在不同物种间保守，并在小鼠体内模型中转化为不同的生理效应。该研究不仅证明G蛋白亚型选择性可通过单一化学骨架的微调实现精准调控，还提出了一种适用于整个GPCR超家族的信号通路选择性药物开发新策略，为开发更安全、更精准的GPCR靶向疗法奠定了基础。