美国哈佛医学院揭示棕色脂肪中支链氨基酸作为氮供体调节健康机制

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关键词：

来源：

Cell

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来源地址：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.03.030

资源所属：

农业生物技术专题

类型：

学术文献

语种：

英语

原文发布日期：

2024-04-22

摘要：

2024年4月22日，美国哈佛医学院贝斯以色列女执事医疗中心（BIDMC）的Kajimura课题组在《Cell》期刊上发表题为BCAA-nitrogen flux in brown fat controls metabolic health independent of thermogenesis的关于棕色脂肪（BAT）中线粒体支链氨基酸（BCAA）代谢的研究论文。研究团队构建了一个棕色脂肪特异性线粒体BCAA通道蛋白敲除的小鼠模型，发现在这些小鼠中，BCAA的线粒体分解代谢受损，导致全身胰岛素抵抗，但能量消耗和体重并未受到影响。 研究利用液相色谱-质谱（LC-MS）技术和稳定同位素标记的代谢流分析，揭示了BCAA在棕色脂肪中作为氮供体而非TCA循环燃料的生理机制。研究发现，BCAA衍生的氮用于合成谷氨酸、丙氨酸及其下游产物，包括N-乙酰基-谷氨酸、N-乙酰基-天冬氨酸和谷胱甘肽。而BCAA的碳流则以BCKA和3-羟基异丁酸（3-HIB）的形式从棕色脂肪细胞中释放。 研究还发现，MBC（SLC25A44）是线粒体膜上BCAA的重要运输蛋白，MBC敲除导致BCAA衍生的代谢物分泌量显著降低。此外，谷氨酸载体（GC1）与MBC邻近/互作，可能通过转运来自BCAA转氨作用的线粒体谷氨酸来支持线粒体BCAA分解代谢。 研究人员构建了MBC全身敲低的小鼠模型，发现BCAA的清除受损，血液中BCAA水平增加，同时血糖显着升高，表现出葡萄糖和胰岛素不耐受。BAT特异性MBC敲除小鼠模型也表现出胰岛素耐受性受损。这些结果表明，BCAA氮流代谢受损减弱了胰岛素耐受性，而不影响全身能量消耗和体重。 进一步的研究表明，BAT中的BCAA分解代谢对肝功能有影响，BCAA分解代谢受损导致肝脏胰岛素抵抗而不影响能量消耗。血清代谢组学分析发现，模型小鼠血液循环中的谷氨酸、天冬氨酸、谷胱甘肽和谷胱甘肽二硫化物显著降低，这些代谢物都是BCAA氮衍生代谢物。补充谷胱甘肽可以恢复模型小鼠的胰岛素耐受性，表明BAT中BCAA分解受损及BCAA衍生代谢物合成的减少导致肝脏氧化应激升高并减少胰岛素信号传导。 最后，研究还探讨了肥胖和温度对BAT中BCAA衍生代谢物合成的影响。高脂喂养的肥胖小鼠模型中，BAT中涉及BCAA分解代谢的通路显著降低。冷刺激条件下，BAT及血液循环中的BCAA衍生代谢物显著增加。成年人BAT的冷激活与循环中谷胱甘肽水平相关。 这项研究提供了棕色脂肪代谢益处的新机制，即BAT中的BCAA分解代谢通过产生BCAA衍生的含氮代谢物来调节全身氧化还原平衡和葡萄糖稳态，而不依赖于能耗和体重的变化。研究还展示了基于质谱的同位素标记代谢流分析技术在解决复杂代谢生物学问题中的重要作用。