美国国家癌症研究所RAS促癌新机制

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关键词：

来源：

Nature Cancer

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//agri.nais.net.cn/topic/downloadFile/51fe612d-a26e-4753-b035-300bb75e7e4c

来源地址：

https://doi.org/10.1038/s43018-024-00847-5

资源所属：

农业生物技术专题

类型：

学术文献

语种：

英语

原文发布日期：

2024-11-11

摘要：

2024年11月11日，美国国家癌症研究所的Douglas R. Lowy和Brajendra K. Tripathi团队在Nature Cancer 发表题为“The pro-oncogenic noncanonical activity of a RAS•GTP:RanGAP1 complex facilitates nuclear protein export”的研究文章，结果发现出人意料的RAS促癌新机制。研究发现一个非典型的RAS-GTP活性功能，能够增加依赖于核输出蛋白1（XPO1）的核组蛋白赖氨酸甲基转移酶EZH2向细胞质输出，导致抑癌蛋白被降解，进而促进癌症发展。研究还证实，KRAS的这一促癌活性独立于经典的PI3K/AKT和RAF/MEK信号通路，指出了经典KRAS抑制剂疗效有限的潜在原因，还为KRAS抑制剂联合疗法提供新思路。RAS基因是癌症中第二大常见的突变基因。KRAS蛋白通过与GTP和GDP的结合调控自身活性。KRAS基因发生突变，蛋白构象随之改变，导致KRAS蛋白持续处于活化状态，激活下游信号通路，造成细胞内信号转导紊乱，造成细胞不可控制的增殖生长，促进肿瘤的发生发展。这次全新机制的发现始于偶然。研究团队一直在研究重要的抑癌基因：肝癌缺失基因1（DLC1）。他们在3年前的研究中发现，在肺癌中细胞质中的EZH2会甲基化DLC1的一个特定赖氨酸残基，导致DLC1通过泛素化方式降解，这一过程可能与KRAS有关。但是这一发现让研究团队充满困惑，EZH2是核蛋白，怎么会跑到细胞质里去消灭抑癌蛋白呢？研究首先证实EZH2与负责核蛋白进入细胞质的核输出蛋白1（XPO1）存在互作。通过敲除KRAS或抑制XPO1都会导致细胞质中EZH2减少，抑癌蛋白DLC1水平增加。且KRAS-G12C特异性抑制剂Sotorasib与XPO1抑制剂联用，也会导致细胞质中EZH2减少。研究结果说明KRAS调控细胞质中抑癌蛋白DLC1的表达水平。通过单独使用或联用MEK抑制剂或PI3K抑制剂，不会影响细胞质中EZH2或DLC1蛋白水平，说明KRAS对XPO1的作用独立于经典KRAS信号通路。研究人员认为KRAS通过XPO1影响细胞核蛋白向细胞质输出的机制主要包括四步。首先，Ras相关核蛋白Ran•GTP、XPO1和EZH2在细胞核中形成三聚体复合物，然后经核孔复合体穿过核孔，并与细胞质中的NUP358结合，接着细胞质中的RAS-GTP与RanGAP1形成复合物，将EZH2释放到细胞质中，最后细胞质中的EZH2将抑癌蛋白DLC1甲基化，使其泛素化并降解。DLC1的活性降低还与AKT、SRC激酶有关。研究团队发现KRAS抑制剂联合AKT抑制剂和SRC抑制剂抗癌效果增强。因此将SRC抑制剂与KRAS抑制剂联用，可能会提升抗癌效果。总之，本研究对RAS/RAF/MAPK通路在调控细胞增殖、分化和存活的分子机制提出新见解，为RAS抑制剂联合治疗提供新思路。