中科院生物物理所解析古老真核气孔素的裂解独立激活和结构机制

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关键词：

来源：

Science

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来源地址：

https://doi.org/10.1126/science.adm9190

资源所属：

农业生物技术专题

类型：

学术文献

语种：

英语

原文发布日期：

2024-05-17

摘要：

2024年5月17日，中科院生物物理所丁璟珒课题组在Science发表题为“Cleavage-independent activation of ancient eukaryotic gasdermins and structural mechanisms”的研究论文，文章研究了古老真核生物中的gasdermin（GSDM）家族成员，这些蛋白质通过形成孔洞执行细胞焦亡（pyroptosis）以进行免疫防御。研究团队发现了两种不依赖于蛋白裂解的GSDM激活机制。首先，研究者们在原始的多细胞动物门（Trichoplux adhaerens）中发现了一个名为TrichoGSDM的GSDM同源蛋白，它是一个只包含孔洞形成域的蛋白质。TrichoGSDM以单体或同源二聚体状态存在，其中单体具有孔洞形成活性，而二聚体则不活跃。通过晶体学和冷冻电镜（cryo-EM）结构分析，研究者揭示了TrichoGSDM二聚体通过细胞内的抗氧化系统（如谷胱甘肽或硫氧还蛋白）还原其二硫键，从而激活成为单体并形成孔洞的过程。其次，研究者们在丝状真菌Neurospora crassa中发现了RCD-1-1和RCD-1-2两种GSDM同源蛋白。这两种蛋白质单独存在时无法形成孔洞，但当它们在不同遗传背景的菌株融合时，能够通过异源识别形成异二聚体并进一步组装成孔洞，引发焦亡。冷冻电镜结构显示了由11个RCD-1-1/RCD-1-2异二聚体组成的孔洞，揭示了孔洞组装的机制。研究表明，TrichoGSDM和RCD-1代表了两种类型的仅含孔洞形成域的GSDM，它们源自简单和古老的真核生物，并使用不同的非裂解依赖性激活机制。TrichoGSDM是一个通过还原二硫键激活的自抑制二聚体，表明其具有响应氧化还原状态的功能。而RCD-1的孔洞形成活性则通过异源识别RCD-1-1和RCD-1-2之间的相互作用而被激活，这在N. crassa中是导致细胞死亡的原因。这些发现强调了GSDM激活机制的多样性以及GSDM家族在不同生物中的多功能性，为理解GSDM在进化过程中的多样性和功能提供了新的视角。