以色列魏茨曼研究所通过基因组学等揭示致幻剂梅斯卡灵合成途径

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关键词：

来源：

Molecular Plant

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来源地址：

https://doi.org/10.1016/j.molp.2024.05.012

资源所属：

农业生物技术专题

类型：

学术文献

语种：

英语

原文发布日期：

2024-06-03

摘要：

2024年6月3日，以色列魏茨曼研究所Asaph Aharoni团队在Molecular Plant 上发表题为“The biosynthetic pathway of the hallucinogen mescaline and its heterologous reconstruction”的研究论文。该研究通过基因组学，转录组学，体外反应等技术，揭示了仙人掌科植物合成梅斯卡林的生物合成途径。在本论文中，作者通过代谢测定发现很多进化距离远的仙人掌科植物，均可以合成梅斯卡林化合物, 暗示这一个合成途径在仙人掌植物中具有保守性。作者以合成梅斯卡林的仙人掌佩奥特（Lophophora williamsii）为研究对象，首先利用Pacbio HiFi从头组装了基因组（基因组大小 3.2G），并对它的不同组织进行了转录组测序分析。基于这个高质量基因组和转录组表达数据，进行进一步的关键基因功能鉴定。基于梅斯卡林的化学结构含有苯环，甲基和氨基，研究人员主要集中在四个酶家族，分别是酪氨酸脱羧酶（L-tyrosine/LDOPA, TyDC), 细胞色素P450氧化酶（CYP）, 多酚氧化酶（polyphenol oxidase ，PPO), 和甲基转移酶（methyltransferases ，MTs)。在仙人掌佩奥特基因组中，共含有5个TyDC, 270个CYP，3个PPO和350个MT蛋白。根据梅斯卡林合成的组织，挑选了在表皮和叶肉中高表达，而在根部低表达的基因。结合已知同源基因的功能，研究人员首先发现一个LwTyDC2负责L-tryosine和L-DOPA的脱酸反应。接着，根据类似的策略，又发现一个CYP76AD家族成员LwCYP76AD131负责tyramine的羟化反应。最后，发现了两类的O-甲基化酶（OMT）通过2步甲基化修饰，生成梅斯卡林。本研究通过化学谱图分析、酶学分析、分子建模和代谢工程相结合，确定了控制梅斯卡林生物合成的六步合成酶和催化反应。简单来说，底物L-Tyrosine通过LwTyDC2脱羧酶生成Tyramine。然后P450加氧酶LwCYP76AD131 催化Tyramine生成Dopamine，接着Dopamine被LwOMT1（或者LwOMT5）催化生成3-Methoxy-tryramine，并被LwCYP76AD131进一步加氧生成3,4-Dihydroxy-5-methoxy-phenethylamine。最后，在LwOMT1(或者LwOMT5)和LwOMT10（或LwOMT11）的依次O-甲基化下，最终生成梅斯卡林。值得一提的是，作者还发现了LwNMT1还能对梅斯卡林的甲基化修饰。该酶可能用于调节仙人掌植物中的梅斯卡林水平。综上，本研究通过植物基因组从头组装，转录组分析和关键酶鉴定，系统解析了仙人掌植物中致幻化合物梅斯卡林的生物合成途径，为将来应用这一天然致幻剂治疗精神疾病如抑郁症提供了可能。本研究鉴定的4类催化酶也为通过合成生物学手段合成类似重要化合物提供了元件。