注射用头孢噻呋钠的研制应用

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获奖名称：

科学技术进步奖

获奖区域：

山东省

获奖等级：

三等奖

主要完成人：

禚宝山; 吴连勇; 郭月鸯; 张传津; 冯涛; 遇欣; 王蕾; 田玉柱; 徐永川; 郑文; 李玮; 刘全才; 初亮

关键词：

头;  注射;  研制;  头孢噻呋;  钠;  头孢噻呋钠; 

第一完成单位：

齐鲁动物保健品有限公司

获奖时间：

2009

项目名称：

注射用头孢噻呋钠的研制应用

联系人：

禚宝山

联系电话：

0531-83127966

电子邮件：

邮编：

地址：

山东省济南市工业北路243号

合作完成单位：

单位电话：

0531-83127966;83127999

传真：

0531-83127988

网址：

推荐单位(专家)：

摘要：

齐鲁动物保健品有限公司于2001年至2003年采用新工艺成功研制出注射用头孢噻呋钠原料及其冻干粉针制剂，并且在国内第一家获得农业部颁发的新兽药证书及生产批准文号。 头孢类抗生素与青霉素类抗生素相比具有抗菌谱广、抗菌活性强、过敏反应较低、药代动力学特征优良等特点，表观分布容积良好，30～120分钟内达到最高血药浓度，对绝大多数细菌的最小抑菌浓度（MIC）为0.25～8ug/ml，大大优于青霉素和庆大霉素等，是一种高效、低毒、低残留的动物专用药物。 头孢噻呋钠毒性很低。大鼠口服的半数致死量（LD50）大于7760mg/kg.b.w，小鼠皮下和肌肉注射的LD50分别为2156、1250mg/kg.b.w。即使用正常剂量的20倍给药，动物也不会发生中毒现象。另外，头孢噻呋无致癌、致突变、致畸等“三致”作用及过敏反应。 头孢噻呋钠由于其抗菌活性强、疗效确切而广泛用于治疗动物多种疾病。例如头孢噻呋钠可用于治疗猪的呼吸道疾病、链球菌病；牛的呼吸道疾病、腐蹄炎、子宫内膜炎；羊的呼吸道感染；预防鸡苗的早期死亡等。 近二十年来，特别是近十年来，随着我国畜牧业的发展，动物用药品也有了长足的进步，对养殖业的发展起到了极大的推动作用。但是，由于长期使用药品及使用方法的不当，动物用药已经产生了许多的副作用甚至危害，给我国畜牧业的发展带来了不利影响。这主要表现在：一、细菌的耐药性现象已愈来愈严重。如某些抗生素及喹诺酮类药物都已产生了比较严重的耐药性，需要加很大的剂量才有效。二，有些药品的副作用也愈来愈突出。例如氯霉素可破坏动物骨髓的造血机能；四环素可损伤肾小管：喹诺药物可能存在软骨毒性等。三，药物残留现象很突出，由此带来对人身体健康的损害愈来愈严重。四，更为严重的是，许多人用药品在动物上也广泛使用，由此带来的人用药品耐药性危害更大。 我国已经加入WTO，正参与国际竞争，兽药行业同样也面临着激烈残酷的市场竞争。做为每个企业来说，开发、研制疗效确切、毒性小、残留低的动物专用药品已成大势所趋。 头孢噻呋钠是头孢类抗生素，与青霉素类同属于β一内酰胺类抗生素，即分子中含有β-内酰胺环的抗生素，其作用原理是通过抑制细菌细胞壁的合成来达到杀菌的目的。但是头孢类抗生素比青霉素类抗生素又有以下几个特点：抗菌谱更广，其对厌氧菌也有高效；引起的过敏反应较低；对酸及对各种细菌产生的β一内酰胺酶较稳定。 作为动物专用第三代头孢类抗生素，头孢噻呋由于其抗菌活性强、毒副作用小、疗效确切，在世界各地应用非常广泛。据法玛西亚－普强公司报道，该药在牛上的销量居世界首位。1996年，该药销售额在全球范围内达1.09亿美元，在所有兽药中居第10位。目前除法玛西亚－普强公司（现隶属于辉瑞公司）外，世界上仅有印度VETCHEMIE公司等极少数厂家生产盐酸头孢噻呋注射液。 在国内，目前只有法玛西亚－普强公司在中国的合资企业——苏州普强公司生产该产品，但价格高昂，不易被广大用户接受。齐鲁动物保健品有限公司该产品的研制成功，填补了国内空白，投产三年来产品质量稳定可靠，临床使用效果显著，已创造出近500万元的经济效益和5000多万元的社会效益。 今后，我公司将继续完善该产品的生产工艺，提高产品收率，改进产品质量，同时进行该产品的新的适应症的研究，扩大使用范围，而且研制盐酸头孢噻呋注射液等一系列新的剂型，使其为我国畜牧业的发展创造出更大的经济效益和社会效益。目前，该产品已经出口到东南亚等国家和地区，我们计划用一到二年的时间，拓宽国际市场，使该产品成功进入欧美地区。 在本项目中，采用硫化钠与糠酰氯反应，得到的产物为液体，无需过滤、烘干、再把烘干的固体投入到溶剂里进行反应。本工艺可以直接用于下一步反应，大大的提高了时间与收率，节省了能源，提高了效率。 另外，在硫代呋喃基团与7-ACA反应的过程中，如果不充氮气，那么体系就会受到氧气的影响，反应物会氧化变色，从而影响反应的收率和产物的纯度，而且温度和酸度也会影响反应的进行。我们对反应条件进行了摸索，最终确定了反应所需的最佳条件：反应需要在氮气保护下进行，整个反应体系应控制在温度60±2℃、PH6.3±0.1的条件下。 在合成头孢噻呋的过程中，我们又采取了低温的控制措施，保证产品的质量，而且采用了丙酮做为溶剂，既经济，又环保。采用该工艺生产的收率高，产品质量稳定可靠，产品合格率达100%。用于治疗奶牛乳房炎，治愈率达85.7，用于预防和治疗鸡大肠杆菌病治愈率达95.%，用于治疗猪的呼吸道疾病，治愈率达87.6%，用于治疗猪的肠道疾病，治愈率达94，8%。该产品自投产三年以来，产品收率稳步提高，产品含量高于国内其它企业的同类产品，已累计创造经济效益近500万元，产生的社会效益超过5000万元。