Delta-Sarcoglycan基因的两个新突变在东亚人遗传性心肌病中的致病作用及其机理

基金项目类型：

国家自然科学基金

基金项目编号：

81470497

来源网站：

国家自然科学基金委员会

来源网址：

http://www.nsfc.gov.cn/

负责人：

陈洁

完成单位：

上海交通大学

中文关键词：

心肌病; 家族性扩张型心肌病; 肥厚型心肌病; 分子机制;

项目类型：

面上项目

语种：

中文

开始日期：

2015-01-01

结束日期：

2018-12-31

中文摘要：

遗传性心肌病会发生心衰、猝死、缺乏除心移植之外的有效疗法。其致病基因任然不明，肌细胞膜上dystrophin glycoprotein complex （DGC）中的δ-SG基因的作用有待研究。申请人确定了该基因的启动子部位并找出该部位中东亚人特有的11bp的缺失突变，其在HCM中的发生率比正常人高2.1倍。该缺失突变为TA丰富序列，还可能破坏了前面紧邻的一个E-box，导致启动子活性下降35%，EMSA实验表明该缺失导致一个未知的转录因子的结合力减弱。我们还在该蛋白高度保守的羧基端找出东亚人特有的杂合子Q283R突变，其在DCM中的发生率比正常人高4.9倍。283Q是DGC中其他二成员的羧基端都有的决定DGC稳定性的重要氨基酸。体外证实δ-SG283R与β-SG结合力下降。接下来，要确定与缺失区原本序列结合的转录因子；寻找纯合子848GG病人和制作纯合子848GG小鼠并研究其表型及机理。