基于PBPK建模的早产儿CYP1A2酶活性研究

基金项目类型：

国家自然科学基金

基金项目编号：

81573516

来源网站：

国家自然科学基金委员会

来源网址：

http://www.nsfc.gov.cn/

负责人：

倪韶青

完成单位：

浙江大学

中文关键词：

CYP1A2; 早产儿; 生理药动学模型; 酶活性; 发育;

其他语种关键词：

cytochrome P450 1A2;preterm infant;Physiologically based pharmacokinetics;enzyme activity ;ontogeny

项目类型：

面上项目

语种：

中文

开始日期：

2016-01-01

结束日期：

2019-12-31

中文摘要：

早产儿药物不良反应率高，CYP1A2酶活性变化规律尚未知，通过传统药动学研究方法获得安全用药资料伦理和操作上不可行。国际上正推行使用生理药动学（PBPK）模型预测早产儿用药剂量和器官暴露，但基础数据多来自动物、体外或基于年龄估算，用于准确建模的早产儿重要器官血流、体积及酶活性数据奇缺，模型容易产生偏倚。本研究拟在前期工作基础上，利用临床进行咖啡因（CYP1A2体内探针底物）治疗的早产儿剩余血样，通过咖啡因和其代谢物浓度，利用非线性混合效应模型法阐明0-3月龄（校正胎龄40周）CYP1A2酶活性变化规律以及基因多态性对酶活性的影响，并应用无创的二维多普勒和三维超声技术明确0-3月龄早产儿肝、肾、心、脑血流速率和体积变化规律，然后将获得的数据替代PBPK软件中稀缺或基于年龄估算的数据，考察CYP1A2底物PBPK建模的准确性。本研究对于提高早产儿PBPK临床给药方案设计和风险评估具有重要意义。