选择性PTP1B抑制剂的设计、合成、筛选和降血糖活性研究

基金项目类型：

国家自然科学基金

基金项目编号：

81703354

来源网站：

国家自然科学基金委员会

来源网址：

http://www.nsfc.gov.cn/

负责人：

李祥乾

完成单位：

中国科学院海洋研究所

中文关键词：

2-型糖尿病；抗糖尿病药物；PTP1B抑制剂；选择性；药物分子设计与合成;

其他语种关键词：

Type 2 diabetes mellitus;Anti-diabetic drugs;PTP1B inhibitors;Selectivity;Drug molecular design and synthesis

项目类型：

青年科学基金项目

语种：

中文

开始日期：

2018-01

结束日期：

2020-12

中文摘要：

自发现至今，PTP1B一直被作为治疗2型糖尿病的潜在分子靶点，已有很多高效的PTP1B抑制剂被陆续报道，细胞实验也显示了积极的治疗前景。但是由于缺乏选择性，至今只有两个化合物进入临床阶段，且都因毒副作用而停止后续研究。选择性成为PTP1B抑制剂类抗糖尿病药物研发的瓶颈。. 本项目拟靶向识别位点Ala27，以天然产物为先导，利用基于结构的药物分子设计和计算机辅助分子设计，进行分子骨架构建和选择性基团的添加。采用实验室构建完成的PTP1B和TCPTP活性筛选模型，对设计合成的溴酚化合物进行活性筛选和选择性测定。研究所获得的高选择性PTP1B抑制剂对胰岛素靶向组织糖吸收的影响, 以及对胰岛素抵抗大鼠糖代谢和胰岛素敏感性的影响，并揭示其作用的分子机制。本研究将有助于全面认识PTP1B的结构与功能，对发展靶向PTP1B的抗2型糖尿病药物具有重要价值。