代谢应激通过TRB3调节肿瘤相关巨噬细胞和肝癌干细胞样特性的作用和机制

基金项目类型：

国家自然科学基金

基金项目编号：

81673474

来源网站：

国家自然科学基金委员会

来源网址：

http://www.nsfc.gov.cn/

负责人：

花芳

完成单位：

中国医学科学院药物研究所

中文关键词：

肿瘤相关巨噬细胞; 血管正常化; 蛋白相互作用; 肿瘤干细胞;

其他语种关键词：

tumor-associated macrophage;vascular normalization;protein-protein interactions;cancer stem cell

项目类型：

面上项目

语种：

中文

开始日期：

2017-01-01

结束日期：

2020-12-31

中文摘要：

慢性炎症和肥胖是导致肝癌的重要风险因素，代谢应激与炎症平行或交互调节肝癌发生、发展。本研究小组近期工作报道，应激蛋白TRB3与自噬受体蛋白P62相互作用，介导自噬和蛋白酶体系统交互抑制，促进糖尿病相关肿瘤进程。我们还发现，敲低肝癌细胞TRB3，降低肿瘤干细胞标志蛋白表达，抑制巨噬细胞M2型极化。此外，TRB3与巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）相互作用，增强MIF稳定性。我们因此提出假说：代谢应激诱导TRB3表达增高，增加的TRB3与MIF相互作用增强MIF稳定性，进而促进肿瘤相关巨噬细胞M2极化，诱导和维持肿瘤干细胞样特性，促进肝癌发生、发展。为此，我们将从整体动物－细胞－分子三个层次，结合肝癌临床样本，阐明TRB3通过调节肿瘤免疫微环境和肿瘤干性，在肥胖相关肝癌发生、发展中的作用和机制，并探索肝癌免疫治疗新策略。本研究揭示的代谢应激促肝癌的分子机制将为肝癌的防治和药物研发提供新的思路。