结构生物学指导的HBV治疗性抗体人源化及其关键技术研究

基金项目类型：

国家自然科学基金

基金项目编号：

31600748

来源网站：

国家自然科学基金委员会

来源网址：

http://www.nsfc.gov.cn/

负责人：

夏琳

完成单位：

厦门大学

中文关键词：

乙型肝炎病毒; 治疗性抗体; 人源化; 结构生物学; 亲和力成熟;

项目类型：

青年科学基金项目

语种：

中文

开始日期：

2017-01-01

结束日期：

2019-12-31

中文摘要：

慢性HBV感染引发的肝脏疾病是全世界范围的公共健康问题，当前药物难以实现完全治愈。近年来随着抗体工程技术的发展，由抗体介导的免疫治疗有望为慢乙肝感染提供新的治疗策略。在前期工作中，课题组发现一株针对乙肝病毒表面抗原上全新特定表位的鼠源单克隆抗体E6F6，能高效清除转基因小鼠体内的病毒，并有效中和体内外HBV感染。因此，对鼠源E6F6进行人源化改造，可提高其临床应用潜力，对于慢乙肝新药研发具有十分重要的意义。但通过对E6F6的前期人源化中发现，其骨架区氨基酸的改变可能引起结合构象的变化，从而导致抗体亲和力下降。本课题拟通过噬菌体展示技术，结合晶体及低温电镜结构解析，利用同源建模及分子对接，揭示抗体中和保护的分子机制，在其指导下对互补区进行亲和力成熟，获得人源化程度高、亲和力高的治疗性抗体侯选分子，推进E6F6抗体药物的研发进程，为慢乙肝的临床治疗提供新的手段，为抗体人源化改造提供新的策略。