家系全外显子组测序鉴定Wolfram综合征致病突变及其临床性状分析

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作   者：

孟祥雨;  闫丹丹;  陈香慧;  赖思宇;  徐云;  耿瑞娜;  张红;  张蓉;  胡承;  严婧; 

作者机构：

上海交通大学医学院附属第六人民医院内分泌代谢科;  新乡医学院第一附属医院; 

关键词：

致病突变;  全外显子组测序;  Wolfram综合征;  糖尿病家系; 

期刊名称：

上海交通大学学报(医学版)

i s s n：

1674-8115

年卷期：

2023 年 43 卷 007 期

页   码：

898-905

摘   要：

目的·拟鉴定一个可疑Wolfram综合征的中国糖尿病家系的致病基因和突变位点,并进行相关临床性状分析.方法·纳入糖尿病家系共12名成员.先证者于2013年5月到新乡医学院第一附属医院内分泌科初诊,并于2022年7月和2023年4月先后2次来院复诊;该家系其他成员分别为先证者的姐姐、父亲、母亲、祖父、祖母、伯伯、姑姑及外祖父、外祖母、大舅和小舅.收集研究对象的临床资料.利用全外显子组测序对该家系6名成员的致病基因及其突变位点进行筛查,并用Sanger测序进行验证;采用CADD、DANN、MetaSVM、Polyphen-2、SIFT和M-CAP生物信息学软件预测Wolfram综合征致病基因WFS1突变对其编码蛋白wolframin结构和功能的影响;使用Swiss-Model软件构建野生型和突变型wolframin蛋白的三维结构,并用PyMOL软件进行可视化;用Clustal Omega软件进行WFS1基因突变位点物种保守性估测;采用JNetPRED软件进行wolframin蛋白二级结构在线预测.结果·该家系中,先证者及先证者的姐姐均携带Wolfram综合征致病基因WFS1的复合杂合突变R558H和S411Cfs*131;先证者的父亲和祖父均携带R558H突变;先证者的母亲和外祖父均携带S411Cfs*131突变.R558H为罕见错义突变,而S411Cfs*131是一个尚未报道过的移码突变.生物信息学分析提示R558H位于wolframin蛋白α螺旋结构域上,为损害突变,且该突变区域的氨基酸序列在包括人类在内的12个进化程度不同的物种间具有较高的保守性.结论·利用家系全外显子组测序鉴定出Wolfram综合征的2个致病突变,可对Wolfram综合征现有基因型和表型谱进行补充,实现对糖尿病家系的早期诊断,并有助于对患者及时开展随访,以实现对疾病的早期干预和治疗.