阿替美唑不同种属体外代谢产物鉴定比较及代谢通路研究

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作   者：

李正;  高尤;  杨春苗;  仇晓燕;  张天宏;  张文鹏;  苏瑞斌;  庄笑梅; 

作者机构：

海军青岛特勤疗养中心;  军事科学院军事医学研究院毒物药物研究所抗毒药物与毒理学国家重点实验室; 

关键词：

细胞色素P450酶;  体外代谢;  阿替美唑;  四极杆-静电场轨道阱高分辨质谱;  肝微粒体; 

期刊名称：

中国药理学与毒理学杂志

基金项目：

i s s n：

1000-3002

年卷期：

2018 年 12 期

页   码：

946-952

摘   要：

目的应用Q-Exactive型四极杆-静电场轨道阱高分辨质谱(UPLC/LTQ-Orbitrap-MS)鉴定和比较阿替美唑在不同种属肝微粒体以及细胞色素P450(CYP)同工酶中的代谢产物,探讨阿替美唑代谢转化的种属差异及代谢通路,为新药研发和可能的药物相互作用研究提供科学数据。方法应用不同种属肝微粒体以及重组人源CYP同工酶体外温孵模型获得体外代谢产物。体外样品采用UPLC/LTQ-Orbitrap-MS分析,Phenomenex C18(100 mm×2.1 mm,5μm)柱分离,0.1%甲酸水溶液-乙腈流动相梯度洗脱,流速0.5 mL·min-1,正离子模式检测。结果根据精确相对分子质量和二级碎片离子信息,初步鉴定了阿替美唑在不同种属肝微粒体孵育样品中产生3个氧化产物,包括末端乙基羟基化(M1)、苯环氧化(M2)和咪唑环氧化(M3)产物,产物谱无种属差异。CYP同工酶温孵法发现,M1由CYP2A6,2D6和3A4介导产生,M2由CYP2A6,2D6和2C19介导产生,M3由CYP2A6,2B6和3A4介导产生。结论阿替美唑体外CYP酶介导的代谢转化无种属差异,代谢通路广泛,不易发生基于CYP代谢酶介导的药物相互作用。