探究新型端粒酶抑制剂Nilo 22对白血病细胞的杀伤作用与机制

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作   者：

尹晶晶;  唐倩;  谷佳礼;  李亚芳;  高慧儿;  何媚;  杨铭;  张文姗;  徐惠;  王超群;  李迎辉;  白翠改;  高瀛岱; 

作者机构：

中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所)实验血液学国家重点实验室国家血液系统疾病临床医学研究中心;  天津国际生物医药联合研究院高通量分子药物筛选中心; 

关键词：

细胞凋亡;  小分子化合物;  白血病干细胞;  端粒; 

期刊名称：

中国实验血液学杂志

基金项目：

抗氧化小分子化合物扩增人造血干细胞及其放射保护作用的研究
白血病细胞干性维持过程中组蛋白去甲基化酶KDM4的作用研究

i s s n：

1009-2137

年卷期：

2021 年 004 期

页   码：

1056-1064

摘   要：

目的:探讨一系列人工合成的小分子化合物对白血病细胞的杀伤作用及其作用机制。方法:采用MTT法检测28个小分子化合物对K562、KA、KG、HA及32D细胞系的杀伤作用,筛选出安全有效的化合物Nilo 22。采用流式细胞术检测该化合物对MLL-AF9小鼠白血病细胞（GFP+细胞）凋亡和周期的影响。集落形成实验（CFU）检测Nilo 22对小鼠白血病细胞集落形成能力的影响,利用体内移植实验进一步验证该化合物对小鼠白血病细胞的杀伤作用。端粒酶活性检测实验以及C-circle实验检测化合物对细胞端粒延长机制的影响,RT-PCR检测经化合物处理后细胞端粒长度的变化。结果:筛选到能有效杀伤白血病细胞系且对32D细胞系相对安全的小分子化合物Nilo 22;相对于尼洛替尼,Nilo 22诱导小鼠白血病细胞凋亡的作用更加显著,轻微地阻滞细胞周期于G0/G1期,同时显著抑制白血病细胞的集落形成能力;体内移植实验结果表明,该化合物显著延缓MLL-AF9白血病小鼠的发病进展;化合物Nilo 22通过抑制端粒酶活性和端粒选择性延长（ALT）机制来抑制端粒的延长。结论:Nilo 22对白血病细胞有显著的杀伤作用,尤其对耐药细胞有很好的杀伤效果,有望成为治疗白血病的先导化合物以解决目前临床常见的白血病耐药和复发问题。