造血干细胞特异性敲除Foxo1促进NK细胞分化和增殖

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作   者：

黄沛;  王芳杰;  杨耀;  赖文静;  孟勐;  李晓辉;  邓有才; 

作者机构：

陆军军医大学药学与检验医学系药物研究所; 

关键词：

细胞周期;  NK细胞;  增殖;  成熟;  分化;  Foxo1; 

期刊名称：

中国药理学与毒理学杂志

基金项目：

i s s n：

1000-3002

年卷期：

2019 年 10 期

页   码：

930

摘   要：

目的研究转录因子Foxo1对自然杀伤细胞(NK)早期发育和谱系分化的调控作用和初步机制,以及Foxo1在NK细胞发育早期的相对高表达对后期增殖和成熟的影响。方法利用Vav1-iCre小鼠与Foxo1f/f小鼠杂交,实现在造血干细胞来源的所有免疫细胞中敲除Foxo1,包括造血干细胞、淋巴祖细胞、NK早期祖细胞、不成熟和成熟NK细胞等阶段,观察NK细胞的分化、增殖和成熟。结果前期利用Ncr1-iCre小鼠,在NK细胞中随着NKp46的表达开始特异性敲除Foxo1,发现Foxo1负向调控NK细胞的终末成熟和效应功能。发现造血干细胞特异性敲除Foxo1导致骨髓中淋巴祖细胞、NK前体细胞b以及NK细胞的比例和数量均显著增加,即Foxo1抑制NK细胞的谱系分化和早期发育。造血干细胞特异性敲除Foxo1促进Ki-67蛋白的表达,同时,体外IL-15刺激分选的NK细胞导致其扩增显著增加,即Foxo1以细胞内源性的方式抑制NK细胞增殖。机制研究发现,Foxo1能够直接结合到细胞周期抑制基因(如p21cip1,p27kip1,p130,Gadd45α和Ccng2)的启动子区域,从而可能促进其m RNA的表达,继而抑制NK增殖。此外,造血干细胞特异性敲除Foxo1同样能够导致NK细胞成熟增加,与既往研究结果一致。结论 Foxo1不仅能够抑制NK细胞谱系分化和增殖,同时能够抑制NK细胞终末成熟,进而负向调控NK分化、发育的全过程。