Gal/GalNAc配体中连接臂的亲水/疏水性对其修饰脂质体肝靶向性的影响

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作   者：

聂华;  刘宝雯;  赵莹;  叶小玲;  何泽和;  袁思颖;  刘小敏; 

作者机构：

嘉应学院医学院;  嘉应学院医学院客家药用生物资源研究所; 

关键词：

多柔比星;  半乳糖-胆固醇缀合物;  去唾液酸糖蛋白受体;  抗肿瘤药物;  药动学;  酶催化;  肝靶向; 

期刊名称：

中国药学杂志

i s s n：

1001-2494

年卷期：

2023 年 58 卷 001 期

页   码：

65-76

摘   要：

目的 本实验研究Gal/GalNAc-胆固醇(cholesterol,CHS)配体中连接臂的亲水/疏水性及其修饰的脂质体表面荷电性对去唾液酸糖蛋白受体(asialoglycoprotein receptor,ASGPR)亲和力的影响,为构建高效的Gal//GalNAc配体修饰的靶向肝癌细胞递药载体提供理论指导和实验依据.方法 采用酶促法合成具有疏水性连接臂的Gal/GalNAc-CHS配体:CHS-C8-GalNAc、CHS-C8-Gal、CHS-C8-Lac 和具有亲水性连接臂的 Gal/GalNAc-CHS 配体:CHS-DIO-GalNAc,其中 CHS-DIO-GalNAc 为首次报道.将hydrogenated soya phosphatide(HSPC)、CHS和各种配体按(6∶3∶1)摩尔比例混合(如制备阴离子脂质体则加入脂质总质量1%的DSPG-Na),然后采用薄膜分散-高压挤出-硫酸铵梯度法制备配体修饰载多柔比星脂质体.以小鼠为实验对象,采用尾iv给药,对比4种Gal/GalNAc配体修饰的多柔比星脂质体在小鼠体内血液和肝组织分布特征.结果 CHS-DIO-GalNAc经MS、NMR和HMBC鉴定为目标产物,产率>90%;制得脂质体外观圆整,边缘清晰,粒径介于60-75 nm,Zeta电位介于-6-+5 mV(阴离子脂质体Zeta电位介于-4--17 mV),poly dispersity index<0.1,包封率>98%,泄露率<3%.小鼠体内实验结果显示CHS-DIO-GalNAc修饰的脂质体在血液中的消除速率、肝脏组织的蓄积率均显著高于由CHS-C8-GalNAc、CHS-C8-Gal和CHS-C8-Lac修饰的脂质体.通过体内ASGPR竞争性抑制实验,证明小鼠体内肝脏对CHS-DIO-GalNAc和CHS-C8-Gal-NAc配体修饰脂质体的高摄取率是由肝实质细胞膜表面ASGPR介导的主动内吞作用.结论 Gal/GalNAc配体结构中连接臂的亲水性越强,ASGPR对脂质体表面修饰的Gal/GalNAc的识别效率越高.脂质体中加入负电荷磷脂可协同增强ASGPR对脂质体表面修饰的Gal/GalNAc配体亲和力.本研究成果将为设计ASGPR高亲和力的Gal/GalNAc配体提供有益的指导.