达格列净的合成工艺改进

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作   者：

任建国;  吴沙沙;  刘爽;  胡浩;  赵燕芳; 

作者机构：

沈阳药科大学基于靶点的药物设计与研究教育部重点实验室; 

关键词：

合成工艺;  降糖药;  SGLT2抑制剂;  达格列净; 

期刊名称：

中国药物化学杂志

基金项目：

i s s n：

1005-0108

年卷期：

2014 年 05 期

页   码：

375-379

摘   要：

目的优化达格列净的合成工艺。方法以5-溴-2-氯苯甲酸为原料,经酰化、傅克反应、还原得到关键中间体5-溴-2-氯-4'-甲氧基二苯甲烷,该中间体与2,3,4,6-四-O-三甲基硅烷基-D-吡喃葡萄糖酸-1,5-内酯经缩合、醚化、脱甲氧基、酯化、脱保护得到目标化合物达格列净。结果与结论达格列净的总收率为26.4%(以5-溴-2-氯-4'-甲氧基二苯甲烷计),其结构经1H-NMR、13C-NMR、MS谱确证。在2-氯-5-(1-甲氧基-D-吡喃葡萄糖-1-基)-4'-甲氧基二苯甲烷的合成中,采用混合溶剂甲苯-四氢呋喃(体积比3.5∶1)减少了副产物三甲硅烷基糖苷的生成;在2-氯-5-(吡喃葡萄糖-1-基)-4'-甲氧基二苯甲烷的合成中,在反应溶剂中加入适量水,提高了生成β构型糖苷的选择性,且用正己烷除去极性小的杂质,避免多次乙醇重结晶,使目标物的总收率提高至26.4%。