基于计算药剂学探究L-缬氨酸对加巴喷丁稳定性影响的机制

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作   者：

王嘉新;  杨理想;  许莹;  王浩;  栾瀚森; 

作者机构：

复旦大学药学院;  上海理工大学医疗器械与食品学院;  中国医药工业研究总院药物制剂国家工程研究中心; 

关键词：

氢键;  加巴喷丁;  L-缬氨酸;  稳定性;  复合物;  计算药剂学;  能垒; 

期刊名称：

中国医药工业杂志

i s s n：

1001-8255

年卷期：

2019 年 06 期

页   码：

638-645

摘   要：

本研究旨在探讨L-缬氨酸(L-Val)对加巴喷丁(1)稳定性的影响,并阐述其机制。通过不同方式(如物理混合、研磨和流化床处理)向1原料药中加入L-Val,并考察不同体系在高温下的稳定性。采用扫描电镜和显微拉曼光谱对不同方法得到的1/L-Val体系进行表征。应用量子化学密度泛函理论结合计算药剂学对L-Val与1分子间的相互作用进行计算模拟。结果表明L-Val能有效抑制3,3'-亚戊基丁内酰胺(2)的生成。将1和L-Val溶液采用流化床工艺处理,可提高1稳定性。通过扫描电镜和显微拉曼光谱观察表明,经流化床喷入L-Val溶液处理的1,在1晶体表面会形成L-Val的覆盖层。经计算机模拟得知,1能通过氢键与L-Val结合形成稳定的复合物,且形成复合物后的过渡态自身缩合能垒由147.86 kJ/mol升高至524.12 kJ/mol,抑制了1自身环合生成2。