基于四氢喹啉酸骈环戊烯骨架的蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制剂的设计、合成及构效关系

• 全文链接
• 请求原文

作   者：

柴茜;  沈强;  马兰萍;  王昕;  孟韬;  李静雅;  李佳;  沈竞康; 

作者机构：

中国科学院上海药物研究所新药研究国家重点实验室;  中国科学院国家新药筛选中心; 

关键词：

高通量筛选;  抑制剂;  四氢喹啉酸骈环戊烯;  蛋白酪氨酸磷酸酶; 

期刊名称：

高等学校化学学报

基金项目：

i s s n：

0251-0790

年卷期：

2011 年 02 期

页   码：

306-315

摘   要：

基于肿瘤、糖尿病等重大疾病的有限目标,选择蛋白酪氨酸磷酸酶(PTPs)家族这一生物体系中有代表性的PTP家族成员PTP1B,SHP-1,SHP-2,LAR,CDC25B及PRL-3进行研究.通过综合高通量筛选获得的"苗头"化合物结构信息,分析得到四氢喹啉骈环戊烯骨架.初步的构效关系研究表明,四氢喹啉酸骈环戊烯母核结构可作为PTPs抑制剂的基本骨架用于下一步的化学修饰.通过对34个化合物的设计、合成及构效关系的研究发现,四氢喹啉酸骈环戊烯的苯环8-位含有较大疏水取代基的化合物显示出对PTP1B较强的抑制活性和较高的选择性,其中,化合物31和35对PTP1B的抑制活性IC50分别达0.4和0.6μmol/L,并且对CDC25B,SHP1及SHP2显示出30倍以上的选择性.