二陈汤治疗非酒精性脂肪性肝病燥湿化痰功效表征-靶点网络-物质基础整合研究

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作   者：

李航;  李荣荣;  杜航;  生立嵩;  郑晖;  孙蓉; 

作者机构：

山东中医药大学;  山东大学高等医学研究院;  山东大学第二医院; 

关键词：

网络药理学;  二陈汤;  非酒精性脂肪性肝病;  燥湿化痰;  Meta分析; 

期刊名称：

中草药

i s s n：

0253-2670

年卷期：

2024 年 55 卷 018 期

页   码：

6283-6297

摘   要：

目的 通过Meta分析、网络药理学分析及体内实验验证,阐述二陈汤(Erchen Decoction,ECD)发挥燥湿化痰功效治疗非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)的临床证据和潜在机制网络与物质基础和靶点验证的现代表征关系.方法 筛选符合纳入标准的ECD治疗NAFLD的临床随机对照研究,进行研究质量评价和数据提取,并运用Revman 5.4软件进行数据分析.筛选ECD和燥湿化痰类中药的活性成分及对应靶点,运用Cytoscape 3.10.1等软件构建ECD燥湿化痰功效的"药物-活性成分-关键靶点"作用网络,并将ECD燥湿化痰功效的关键靶点与NAFLD疾病靶点取交集,通过Matescape平台对交集靶点进行基因本体(gene ontology,GO)功能及京都基因与基因组百科全书(Kyoto encyclopedia of genes and genomes,KEGG)通路富集分析.根据网络药理学和现代物质基础研究,构建NAFLD动物模型,检测动物血清中丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)、天冬氨酸氨酸转移酶(aspartate aminotransferase,AST)、总胆固醇(total cholesterol,TC)、三酰甘油(triglyceride,TG)水平;苏木素-伊红(hematoxylin-eosin,HE)染色和油红O染色检测肝脏组织病理变化;利用实时定量逆转录聚合酶链反应(real time fluorescence quantitative reverse transcriptase-polymerase chain reaction,qRT-PCR)技术对ECD治疗NAFLD的核心靶点进行实验验证.结果 Meta分析显示,ECD单独或联合其他方法治疗NAFLD的有效率明显高于对照组,且在改善ALT、AST、TC、TG等指标方面均优于对照组.网络药理学研究共获得ECD活性成分145种,相关靶点392个,与燥湿化痰类中药靶点取交集后,得到ECD燥湿化痰功效的关键作用靶点37个,治疗NAFLD涉及过氧化物酶体增殖物激活受体 γ(peroxisome proliferator-activated receptor gamma,PPARG)、B 淋巴细胞瘤-2(B-cell lymphoma-2,Bcl-2)、前列腺素内过氧化物合酶 2(prostaglandin G/H synthase2,PTGS2)、肿瘤蛋白 p53(tumor proteinp53,TP53)、糖原合酶激酶-3β(glycogen synthase kinase-3 beta,GSK-3β)等25个关键靶点.富集分析揭示了545个生物学过程、13个细胞组成组分、40个分子功能和136条KEGG通路.其信号通路主要涉及脂质和动脉粥样硬化、非酒精性脂肪肝、细胞凋亡、磷脂酰肌醇-3-羟激酶(phosphatidylinositol-3-hydroxykinase,PI3K)-蛋白激酶 B(protein kinase B,Akt)信号通路、丝裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信号通路、肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor,TNF)信号通路白细胞介素-17(interleukin-17,IL-17)信号通路等.动物实验结果表明,ECD可以显著降低NAFLD小鼠血脂水平,改善肝功能异常,上调小鼠肝脏中PPARG和Bcl-2 mRNA的表达.结论 ECD对NAFLD具有一定的治疗作用,表现为发挥燥湿化痰功效,降低ALT、AST、TC、TG水平,改善肝细胞脂肪变性和积聚,改善右胁不适或胀闷、周身困重、大便黏滞不爽等证候,其功效作用网络与PPARG、Bcl-2、PTGS2等多个关键靶点以及脂质和动脉粥样硬化、非酒精性脂肪肝、细胞凋亡等信号通路有关,共同发挥调节脂质代谢、改善肝细胞凋亡的作用.结合动物实验发现PPARG和Bcl-2可能是ECD发挥燥湿化痰功效治疗NAFLD的核心靶点.