A polynucleotide that comprises an unnatural HCV sequence that is capable of productive replication in a host cell, or is capable of being transcribed in an unnatural HCV sequence, that is capable of productive replication in a host cell, in which the HCV sequence comprises, from 5 'to 3' in the positive sense nucleic acid, a 5 'untranslated functional region (5' NTR)； one or more regions that encode proteins, including at least one region that encodes polyprotein that is capable of replicating HCV RNA； and a 3 'non-translated functional region of HCV (3' NTR)； wherein the region encoding the polyprotein comprises an NS5A gene comprising an adaptive mutation (i) that encodes a change in the amino acid sequence, selected from the group consisting of Ser (1179) in Ile, Arg (1164) in Gly, Ala (1174) in Ser, Ser (1172) in Cys, Ser (1172) in Pro, of SEQ ID NO: 3, or (ii) comprising a nucleotide elimination corresponding to nucleotides from 5345 to 5485 of SEQ ID NO: 6.Un polinucleótido que comprende una secuencia del VHC no natural que es capaz de replicación productiva en una célula huésped, o es capaz de ser transcrito en una secuencia de VHC no natural, que es capaz de replicación productiva en una célula huésped, en el que la secuencia del VHC comprende, de 5' a 3' en el ácido nucleico de sentido positivo, una región funcional 5' no traducida (5' NTR)； una o más regiones que codifican proteínas, incluyendo al menos una región que codifica la poliproteína que es capaz de replicar el ARN del VHC； y una región funcional 3' no traducida del VHC (3' NTR)； en el que la región que codifica la poliproteína comprende un gen de NS5A que comprende una mutación adaptativa (i) que codifica un cambio en la secuencia de aminoácidos, seleccionado del grupo que consiste en Ser (1179) en Ile, Arg (1164) en Gly, Ala (1174) en Ser, Ser (1172) en Cys, Ser (1172) en Pro, de la SEQ ID NO: 3, o (ii) que comprende una eliminación de nucleótidos que corresponde a los nucleótidos de 5345 a 548
