The invention provides novel immune regulatory oligonucleotides (IRO) as antagonist of TLRs and methods of use thereof. These IROs have unique sequences that inhibit or suppress TLR-mediated signaling in response to a TLR ligand or TLR agonist. The methods may have use in the prevention and treatment of cancer, an autoimmune disorder, airway inflammation, inflammatory disorders, infectious disease, skin disorders, allergy, asthma or a disease caused by a pathogen.La invención provee oligonucleótidos inmuno-reguladores (IRO) novedosos como antagonistas de TLRs, y métodos de uso de los mismos estos IROs tienen secuencias únicas que inhiben o suprimen la señalización mediada por TLR en respuesta a un ligando de TLR o agonista de TLR los métodos pueden tener uso en la prevención y el tratamiento de cáncer, un trastorno autoinmune, inflamación de vías respiratorias, trastornos inflamatorios, enfermedad infecciosa, trastornos de la piel, alergia, asma o una enfermedad causada por un patógeno.