THE BOARD OF TRUSTEES OF THE UNIVERSITY OF ILLINOIS
发明人:
HERGENROTHER, Paul J.,LLABANI, Evijola
申请号：
USUS2020/026873
公开号：
WO2020/210158A1
申请日:
2020.04.06
申请国别(地区):
US
年份:
2020
代理人:
摘要：
The diterpene natural product pleuromutilin was subjected to reaction sequences focused on creating ring system diversity in few synthetic steps. This effort resulted in a collection of compounds with previously unreported ring systems, providing a novel set of structurally diverse and highly complex compounds suitable for screening in a variety of different settings. Biological evaluation identified the novel compound ferroptocide, a small molecule that rapidly and robustly induces ferroptotic death of cancer cells. Target identification efforts and CRISPR knockout studies reveal that ferroptocide is an inhibitor of thioredoxin, a key component of the antioxidant system in the cell. Ferroptocide positively modulates the immune system in a murine model of breast cancer and will be a useful tool to study the utility of pro-ferroptotic agents for treatment of cancer.Selon l'invention, la pleuromutiline, diterpène naturel, a été soumise à des séquences de réaction ciblées sur la création d'une diversité de système cyclique en peu d'étapes de synthèse. Cet effort a conduit à une collection de composés ayant des systèmes cycliques non rapportés auparavant, fournissant un nouvel ensemble de composés structurellement divers et hautement complexes, appropriés au criblage dans une variété de différentes configurations. L'évaluation biologique a identifié le nouveau composé ferroptocide, une petite molécule qui induit rapidement et de manière robuste la mort ferroptotique de cellules cancéreuses. Des efforts d'identification de cible et des études d'inactivation de CRISPR révèlent que le ferroptocide est un inhibiteur de thiorédoxine, un composant clé du système antioxydant de la cellule. Le ferroptocide module positivement le système immunitaire dans un modèle murin de cancer du sein et va constituer un outil utile pour étudier l'utilité d'agents pro-ferroptotiques pour le traitement du cancer.
