H. LEE MOFFITT CANCER CENTER AND RESEARCH INSTITUTE; INC.
发明人:
SEBTI, Said, M.,CAI, Jianfeng
申请号：
USUS2015/027801
公开号：
WO2015/164870A1
申请日:
2015.04.27
申请国别(地区):
WO
年份:
2015
代理人:
摘要：
STAT3 hyperphosphorylation, dimerization and DNA binding are required for its ability to contribute to malignant transformation. As such, STAT3 has been recognized as a promising target for cancer therapy. Although a number of inhibitors of STAT3-STAT3 dimerization have been reported, molecular ligands that prevent interactions between STAT3 and DNA are very rare. The Υ-AApeptide-based one-bead-one-compound (OBOC) combinatorial library was used, and identified Υ-AApeptides that can selectively inhibit STAT3/DNA interaction and suppress the expression levels of STAT3 target genes in intact cells. The results not only validate Υ-AApeptides as novel inhibitors of STAT3 signaling pathway, but also demonstrate that in addition to the SH2 domain, the DNA binding domain of STAT3 is targetable for the development of new generation of anti-cancer therapeutics. This also validates the approach of OBOC combinatorial library for the identification of ligands targeting traditionally recognized "undruggable targets".Lhyperphosphorylation, la dimérisation et la liaison à lADN de STAT3 sont requis pour sa capacité à contribuer à la transformation maligne. Cest pourquoi STAT3 a été reconnu comme étant une cible prometteuse pour le traitement du cancer. Bien quun certain nombre dinhibiteurs de la dimérisation STAT3-STAT3 aient été rapportés, les ligands moléculaire qui empêchent les interactions entre STAT3 et lADN sont très rares. La banque combinatoire de type une bille/un composé (OBOC, one-bead-one-compound) basée sur le Υ-AApeptide a été utilisée et a permis didentifier des Υ-AApeptides capables dinhiber sélectivement linteraction STAT3/ADN et de réduire les niveaux dexpression des gènes cibles de STAT3 dans des cellules intactes. Les résultats valident non seulement les Υ-AApeptides en tant que nouveaux inhibiteurs de voie de signalisation STAT3, mais montrent également quen plus du domaine SH2, le domaine de liaison à lADN de STAT3 peut être ciblé pour le développement dune no
