The present invention provides improvements in drug delivery, and for example: i) stapling two amino acids to form stapled CPP (StaP) or ii) stitching three or more amino acids to form stitched CPP (StiP) Thereby to stabilized cell penetrant (CPA) or cell penetrating peptide (CPP). More specifically, a drug delivery cell penetrating molecule (DCCPM) is provided that includes a biologically active compound (BAC) and a cell penetrant (CPA), and BAC and CPA are linked directly or through a two-functional linker (BFL). do. CPA is a stabilized peptide (CPP) with conformation imparted to it by stapling to form a stapled peptide (StaP) or by stitching to form a stitched peptide (StiP). StiP or StaP comprises a bridge or bridge between at least two amino acids of the peptide and the bridge or bridge provides cyclization between at least two amino acids that are not formed by olefin metathesis. Cyclization may include condensation of aldehydes or ketones with hydrazine or protected hydrazine； Thiol-en Michael addition； Di-sulfide formation； Huisgen 1,3 bipolar ring addition； Reaction between amine and carboxylic acid； Singlet or triplet based carbene reactions； Or by one or more of Suzuki or Sonogashira coupling.본 발명은 약물 전달에서의 개선, 및 예를 들어: i) 2개의 아미노산을 스테이플화하여 스테이플화 CPP(StaP)를 형성하거나 ii) 3개 이상의 아미노산을 스티치화하여 스티치화 CPP(StiP)를 형성함으로써 안정화된 세포 침투제(CPA) 또는 세포 침투 펩타이드(CPP)의 용도에 관한 것이다. 보다 구체적으로는, 생물학적 활성 화합물(BAC) 및 세포 침투제(CPA)를 포함하는 약물 운반 세포 침투 분자(DCCPM)가 제공되며, BAC와 CPA는 직접적으로 또는 2-작용성 링커(BFL)를 통해 연결된다. CPA는 스테이플화에 의해 스테이플화 펩타이드(StaP)를 형성하거나 스티치화에 의해 스티치화 펩타이드(StiP)를 형성함으로써 이에 부여되는 입체형태(conformation)를 갖는 안정화된 펩타이드(CPP)이다. StiP 또는 StaP는 펩타이드의 적어도 2개의 아미노산 사이에 가교 또는 브릿지를 포함하고 가교 또는 브릿지는 올레핀 복분해(metathesis)에 의해 형성되지 않는 적어도 2개의 아미노산 사이에 고리화를 제공한다. 고리화는 알데하이드 또는 케톤과 하이드라진 또는 보호된 하이드라진과의 축합； 티올-엔 마이클(Michael) 첨가； 디-설파이드 형성； 후이스겐(Huisgen) 1,3 양극성 고리첨가； 아민과 카복실산 사이의 반응； 단일항 또는 삼중항 기반 카벤 반응； 또는 스즈키(Suzuki) 또는 소노가시라(Sonogashira) 커플링 중 하나 이상에 의해 달성될 수 있다.
