THE BOARD OF REGENTS OF THE UNIVERSITY OF TEXAS SYSTEM
发明人:
SHAY, Jerry
申请号：
USUS2019/020051
公开号：
WO2019/169130A2
申请日:
2019.02.28
申请国别(地区):
US
年份:
2019
代理人:
摘要：
Targeting RAS is one of the greatest challenges in cancer therapy. Oncogenic mutations in NRAS are present in over 25% of melanomas and patients whose tumors harbor NRAS mutations have limited therapeutic options and poor prognosis. Thus far, there are no clinical agents available to effectively target NRAS or any other RAS oncogene. An alternative approach is to identify and target critical tumor vulnerabilities or non-oncogene addictions that are essential for tumor survival. The inventors investigated the consequences of NRAS blockade in NRAS-mutant melanoma and show that decreased expression of the telomerase catalytic subunit, TERT, is a major consequence. TERT silencing or treatment of NRAS-mutant melanoma with the telomerase-dependent telomere uncapping agent 6-thio- 2'-deoxy-guanosine (6-thio-dG), led to rapid cell death, along with evidence of both telomeric and non-telomeric DNA damage, increased ROS levels, and upregulation of a mitochondrial anti-oxidant adaptive response. Combining 6-thio-dG with the mitochondrial inhibitor Gamitrinib attenuated this adaptive response and more effectively suppressed NRAS-mutant melanoma. The newly observed robust dependency of NRAS-mutant melanoma on TERT provides evidence for a new combination strategy to combat this class of tumors, which could be expanded to other tumor types.Le ciblage de RAS est l'un des plus grands défis de la thérapie anticancéreuse. Des mutations oncogènes dans NRAS sont présentes dans plus de 25 % de mélanomes et les patients dont les tumeurs portent des mutations NRAS ont des options thérapeutiques limitées et un pronostic médiocre. À ce jour, il n'y a pas d'agents cliniques disponibles pour cibler efficacement NRAS ou tout autre oncogène RAS. Une autre approche consiste à identifier et à cibler des vulnérabilités de tumeur critiques ou des addictions non oncogènes qui sont essentielles pour la survie des tumeurs. Les inventeurs ont étudié les conséquences d'un blocage de NRAS dans un mélanome
