本发明公开了TDP‑43蛋白的O‑糖基化突变体及其构建方法和应用。所述突变体的氨基酸序列为在SEQ ID NO.3序列的第199位和/或233位突变成其他氨基酸。本发明还公开了上述突变体的编码序列、表达载体、宿主细胞及所述突变体在设计/制备神经退行性疾病的诊断试剂/诊断试剂盒/生物标志物，或者在制备神经退行性疾病相关的模式动物，或者在制备治疗/预防神经退行性疾病药物中的应用。本发明在首次证明了TDP‑43可被O‑糖基化，发现了TDP‑43主要是由OGT在T199和T233位点进行O‑糖基化，并基于此发现上述突变体可影响TDP‑43相关的RNA剪接功能，预防TDP‑43相关的蛋白质病变。
