The present invention relates to the field of antimicrobial agents active against Staphylococcus aureus bacteria. In particular, the present invention relates to polypeptides comprising the CHAP domain of LysK endolysin, the M23 endopeptidase domain of lysostaphin, the cell wall binding domain (CBD) of ALE-1, and a further peptide selected from the group consisting of an antimicrobial peptide, an amphipathic peptide, a cationic peptide, a hydrophobic peptide, a sushi peptide and a defensin. In addition, the present invention relates to nucleic acids encoding such polypeptides, vectors comprising such nucleic acids, and corresponding host cells, compositions and devices. Finally, the present invention relates to applications of the inventive polypeptides, in particular in the pharmaceutical field.La présente invention concerne le domaine des agents antimicrobiens actifs contre Staphylococcus aureus. En particulier, la présente invention concerne des polypeptides comprenant le domaine CHAP de l'endolysine LysK, le domaine endopeptidase M23 de lysostaphine, le domaine de liaison à la paroi cellulaire (DLC) de ALE -1, et un autre peptide choisi dans le groupe constitué par un peptide antimicrobien, un peptide amphipathique, un peptide cationique, un peptide hydrophobe, un peptide sushi et une défensine. De plus, la présente invention concerne des acides nucléiques codant pour de tels polypeptides, des vecteurs comprenant de tels acides nucléiques, et des cellules hôtes, des compositions et des dispositifs correspondants. Enfin, la présente invention concerne des applications des polypeptides de l'invention, en particulier dans le domaine pharmaceutique.