INDIANA UNIVERSITY RESEARCH AND TECHNOLOGY CORPORATION
发明人:
FLOCKHART, David, A.,LU, Wenjie
申请号：
USUS2012/027346
公开号：
WO2012/119010A9
申请日:
2012.03.01
申请国别(地区):
WO
年份:
2013
代理人:
摘要：
Disclosed herein are triphenylalkenes that can be used to inhibit aromatases. The inhibitory potency order of the tested compounds was as follows: norendoxifen » 4,4-dihydroxy- tamoxifen > endoxifen > N-desmethyl-tamoxifen, N-desmethyl-4-hydroxy-tamoxifen, tamoxifen-N-oxide, 4-hydroxy-tamoxifen, N-desmethyl-droloxifene > 4-hydroxy-tamoxifen, tamoxifen. Norendoxifen inhibited recombinant aromatase via a competitive mechanism with a Ki of 35 nM. Norendoxifen inhibited placental aromatase with an IC50 of 90 nM, while it inhibited human liver CYP2C9 and CYP3A with IC50 values of 990 and 908 nM respectively. Inhibition of human liver CYP2C19 by norendoxifen appeared even weaker. No substantial inhibition of CYP2B6 and CYP2D6 by norendoxifen was observed. These compounds, and pharmaceutically acceptable formulations of these compounds, can be used to treat diseases, diagnose and monitory conditions, including some forms of breast cancer. Such compounds can be used alone or in combination with other therapies and therapeutic compounds for treating diseases such as cancer.La présente invention concerne des triphénylalcènes pouvant être utilisés pour inhiber les aromatases. Lordre du pouvoir inhibiteur des composés analysés est le suivant : norendoxifène » 4,4-dihydroxy- tamoxifène > endoxifène > N-desméthyl-tamoxifène, N-desméthyl-4-hydroxy-tamoxifène, tamoxifène-N-oxyde, 4-hydroxy-tamoxifène, N-desméthyl-droloxifène > 4-hydroxy-tamoxifène, tamoxifène. Le norendoxifène inhibe laromatase recombinante par le biais dun mécanisme concurrent avec un Ki de 35 nM. Le norendoxifène inhibe laromatase placentaire avec un IC50 de 90 nM, tandis quil inhibe CYP2C9 et CYP3A du foie humain avec des valeurs dIC50 respectives de 990 et de 908 nM. Linhibition de CYP2C19 du foie humain par le norendoxifène semble encore plus faible. Aucune inhibition sensible de CYP2B6 et de CYP2D6 par le norendoxifène nest observée. Ces composés, et les formulations pharmaceutiquement acceptables de ces comp
