H. LEE MOFFITT CANCER CENTER AND RESEARCH INSTITUTE; INC.
发明人:
SEBTI, Said, M.,HAMILTON, Andrew
申请号：
USUS2011/051034
公开号：
WO2012/034038A3
申请日:
2011.09.09
申请国别(地区):
WO
年份:
2012
代理人:
摘要：
Many GTPases such as Ras, Ral and Rho require post-translational farnestylation or geranylgeranylation for mediating malignant transformation. Dual farnesyltransferase (FT) (FTI) and geranylgeranyltransferase-l (GGT-1) inhibitors (GGTI) were developed as anticancer agents from based on an ethylenediamine scaffold. On the basis of a 4-fold substituted ethylenediamine scaffold, the inhibitors are structurally simple and readily derivatized, facilitating extensive structure-activity relationship studies. The most potent inhibitor is compound exhibited an in vitro hFTase IC50 value of 25 nM and a whole cell H-Ras processing IC50 value of 90 nM. Several of the inhibitors proved highly selective for hFTase over the related prenyltransferase enzyme geranylgeranyltransferase-l (GGTase-l). A crystal structure of an inhibitor cocrystallized with farnesyl pyrophosphate in the active site of rat FTase illustrates that the para-benzonitrile moiety is stabilized by a π-π stacking interaction with the Y361 β residue, suggesting an importance of this component of the inhibitors.De nombreuses GTPases comme Ras, Ral et Rho nécessitent une farnésylation ou une géranylgéranylation post-traduction pour la médiation de la transformation maligne. Des inhibiteurs doubles de farnésyltransférase (FT) (FTI) et de géranylgéranyltransférase-1 (GGT-1) (GGTI) ont été développés en tant quagents anticancéreux sur la base dun échafaudage déthylènediamine. Sur la base dun échafaudage déthylènediamine substitué 4 fois, les inhibiteurs ont une structure simple et sont faciles à dériver, ce qui facilite les études de relation structure-activité approfondies. Linhibiteur le plus puissant est un composé présentant une valeur de CI50 de hFTase in vitro de 25 nM et une valeur de CI50 de traitement de H-Ras de cellule entière de 90 nM. Plusieurs des inhibiteurs se sont montrés très sélectifs pour la hFTase par rapport à lenzyme prényltransférase géranylgéranyltransférase-1 (GGTase-1). Une structure cristall
