The discovery of carcinogenic mutations or fusion kinases and the subsequent approval of specific inhibitors for these enzymes played an important role in the management of some cancers. However, acquired tolerance is still an important issue in clinics, limiting the long-term effects of most of these drugs. Strategies for overcoming this resistance through drug-induced MEK cleavage (via direct procaspase-3 activation) in combination with target kinase inhibition have been demonstrated herein. This combinatorial effect has been shown to be common across various tumor histology (melanoma, lung cancer and leukemia) and driver mutations (mutation BRAF or EGFR, fusion kinase EML4-ALK and BCR-ABL). Caspase-3-mediated degradation of MEK kinase substantially retards or eliminates sustained pathway inhibition and resistance in cancer cells in a better manner than in combination with MEK inhibitors. These data suggest the generality of drug-mediated MEK kinase cleavage as a treatment strategy to prevent resistance to targeted anti-cancer therapies.발암을 유발하는 돌연변이 또는 융합 키나아제의 발견 및 이들 효소에 대한 특정 억제제의 후속 승인은 일부 암의 관리에 중요한 역할을 하였다. 그러나, 습득 된 내성은 클리닉에서 여전히 중요한 문제이며, 이들 약물의 대부분의 장기적인 효과를 제한한다. 본원에는 표적 키나아제 억제와 조합된 약물-유도된 MEK 절단(직접 프로카스파제-3 활성화를 통해)을 통해 이러한 저항성을 극복하기 위한 전략이 입증되어 있다. 이 조합 효과는 다양한 종양 조직학(흑색종, 폐암 및 백혈병) 및 드라이버 돌연변이(돌연변이 BRAF 또는 EGFR, 융합 키나제 EML4-ALK 및 BCR-ABL)에 걸쳐 일반적인 것으로 나타났다. MEK 키나제의 카스파제-3-매개된 분해는 MEK 억제제와의 조합보다 우수한 방식으로 지속된 경로 억제 및 암 세포에서의 저항성을 실질적으로 지연시키거나 제거시킨다. 이러한 데이터는 표적화된 항암 요법에 대한 내성을 예방하기 위한 치료 전략으로서 약물-매개 MEK 키나제 절단의 일반성을 시사한다.
