THE RESEARCH FOUNDATION OF STATE UNIVERSITY OF NEW YORK
发明人:
NIU, Li
申请号：
USUS2011/044206
公开号：
WO2012/047355A3
申请日:
2011.07.15
申请国别(地区):
WO
年份:
2012
代理人:
摘要：
Inhibitors of AMPA-type glutamate ion channels are useful as biochemical probes for structure-function studies and as drug candidates for a number of neurological disorders and diseases. Disclosed herein is the identification of an RNA inhibitor or aptamer by an in vitro evolution approach and characterization of its mechanism of inhibition on the sites of interaction by equilibrium binding and on the receptor channel-opening rate by a laser-pulse photolysis technique. The aptamer of the invention is a noncompetitive inhibitor of AMPA-type glutamate ion channels, one that selectively inhibits the GluA2Qflip AMPA receptor subunit without any effect on other AMPA receptor subunits or on kainate or NMDA receptors. Furthermore, the aptamer preferentially inhibits the closed-channel state of GluA2Qflip with a KI = 1.5 µM or by ~15-fold over the open-channel state. The potency and selectivity of this aptamer rival those of small molecule inhibitors. Together, these properties make the aptamers of the present invention promising water-soluble, highly potent, GluA2 subunit-selective drugs.La présente invention concerne des inhibiteurs de canaux ioniques glutamate de type AMPA qui sont utiles en tant que sondes biochimiques pour des études structure-fonction et en tant que candidats médicaments pour différents troubles et maladies neurologiques. La présente invention concerne lidentification dun inhibiteur dARN ou aptamère par une approche dévolution in vitro et caractérisation de son mécanisme dinhibition sur des sites dinteraction par liaison à léquilibre et sur le taux douverture de canal de récepteur par une technique de photolyse à laser pulsé. Laptamère de linvention est un inhibiteur non compétitif de canaux ionique glutamate de type AMPA, qui inhibe sélectivement la sous-unité de récepteur AMPA GluA2Qflip sans aucun effet sur dautres sous-unités de récepteur AMPA ou sur des récepteurs de kaïnate ou NMDA. De plus, laptamère inhibe de préférence létat de canal fermé de
