LUNELLA BIOTECH, INC.;LISANTI, Michael P.;SOTGIA, Federica
发明人:
SOTGIA, Federica,LISANTI, Michael P.
申请号：
USUS2019/054231
公开号：
WO2020/072598A1
申请日:
2019.10.02
申请国别(地区):
US
年份:
2020
代理人:
摘要：
This disclosure describes the use of azithromycin, roxithromycin, and telithromycin, including derivatives thereof, as senolytic drugs. BrdU was used to induce senescence in model human fibroblast cell lines. Also disclosed are methods for screening compounds for senolytic activity. The SRB assay was used to measure cell viability through protein content. Azithromycin roxithromycin, and telithromycin, clinically-approved pharmaceuticals, were found to be senolytic drugs. However, the closely-related parent compound, erythromycin, showed no senolytic activity. Azithromycin strongly induced both aerobic glycolysis and autophagy in human fibroblasts, but showed bi-phasic effects including on mitochondrial oxygen consumption rates with inhibitory activity at 50 μΜ and stimulatory activity at 100 μΜ. The xCELLigence real-time assay system showed that azithromycin preferentially targets senescent cells, removing approximately 97% (nearly a 25-fold reduction in senescent cells).La présente invention concerne l'utilisation de l'azithromycine, de la roxithromycine et de la télithromycine, y compris des dérivés de celles-ci, en tant que médicaments sénolytiques. La BrdU a été utilisée pour induire la sénescence dans des lignées cellulaires de fibroblastes humains modèles. La présente invention concerne en outre des procédés pour cribler des composés pour une activité sénolytique. Le dosage BSR a été utilisé pour mesurer la viabilité cellulaire par le biais d'une teneur en protéines. L'azithromycine, la roxithromycine et la télithromycine, des produits pharmaceutiques approuvés cliniquement, se sont avérées être des médicaments sénolytiques. Cependant, le composé parent étroitement lié, l'érythromycine, n'a montré aucune activité sénolytique. L'azithromycine a fortement induit à la fois la glycolyse aérobie et l'autophagie dans les fibroblastes humains, mais a montré des effets biphasiques comprenant des taux de consommation d'oxygène mitochondrial avec une activité inhibitric
