The present invention provides immunomodulatory oligonucleotides (IROs) as antagonists of TLRs and methods of use thereof. These IROs have unique sequences that inhibit TLR-mediated signaling in response to TLR ligands or TLR agonists. The method may have use in the prevention and treatment of cancer, autoimmune diseases, airway inflammation, inflammatory diseases, infectious diseases, skin diseases, allergies, asthma, or diseases caused by pathogens.本発明は、TLRのアンタゴニストとしての免疫調節オリゴヌクレオチド(IRO)およびその使用方法を提供する。これらのIROは、TLRリガンドまたはTLRアゴニストに応じたTLR介在シグナル伝達を阻害するユニークな配列を有する。該方法は、癌、自己免疫疾患、気道炎症、炎症性疾患、感染病、皮膚疾患、アレルギー、喘息、または病原体に起因する疾患の予防および処置における使用を有し得る。