YANCOPOULOS, George, D.,PAPADOPOULOS, Nicholas, J.,MURPHY, Andrew, J.,STAHL, Neil
申请号：
USUS2013/054456
公开号：
WO2014/028354A1
申请日:
2013.08.12
申请国别(地区):
WO
年份:
2014
代理人:
摘要：
The present disclosure provides antibodies and antigen-binding fragments thereof that specifically bind proprotein convertase subtilisin/kexin-9 (PCSK9) with greater affinity at neutral pH than at acidic pH. The antibodies disclosed herein may possess one or more amino acid changes as compared to antibodies that do not exhibit pH-dependent binding properties. For example, the present disclosure includes anti-PCSK9 antibodies which possess one or more histidine substitutions in one or more complementarity determining regions. The antibodies disclosed herein, with pH-dependent binding properties, remain in circulation and exhibit cholesterol lowering activity for prolonged periods of time in animal subjects as compared to anti-PCSK9 antibodies that do not exhibit pH-dependent binding properties. The antibodies disclosed herein are therefore useful for treating diseases and disorders related to elevated HDL cholesterol, wherein the antibodiesdisclosed herein can be administered to a patient at a lower dose and/or with less frequent dosing as compared to antibodies that do not exhibit pH- dependent binding properties.La présente invention concerne des anticorps et des fragments de liaison dantigène de ceux-ci qui se lient spécifiquement à la proprotéine convertase subtilisine/kexine 9 (PCSK9) avec une affinité plus élevée à pH neutre quà pH acide. Les anticorps présentement décrits peuvent posséder un ou plusieurs changements dacide aminé par rapport à des anticorps qui ne présentent pas de propriétés de liaison dépendantes du pH. Par exemple, la présente description comprend des anticorps anti-PCSK9 qui possèdent une ou plusieurs substitutions dhistidine dans une ou plusieurs régions déterminant la complémentarité. Les anticorps présentement décrits, ayant des propriétés de liaison dépendantes du pH, restent en circulation et présentent une activité hypocholestérolémiantes pendant des durées prolongées chez des sujets animaux par rapport aux anticorps anti-PCSK9 qui ne
