A unique class of N-acyl O-amino phenol prodrugs of CBI-TMI and CBI-indole2 were synthesized and shown to be prodrugs, subject to reductive activation by nucleophilic cleavage of a weak N-O bond, effectively releasing the free drug in functional cellular assays for cytotoxic activity approaching or matching the activity of the free drug, yet remain essentially stable to ex vivo DNA alkylation conditions. Most impressively, assessment of the in vivo antitumor activity of a representative O- (acylamino) prodrug, 8, indicate that they approach the potency and exceed the efficacy of the free drug itself (CBI-indole2), indicating that the inactive prodrugs not only effectively release the free drug in vivo, but that they offer additional advantages related to a controlled or targeted release in vivo.Une classe unique de promédicaments N-acyl O-amino phénol du CBI-TMI et du CBI-indole2 ont été synthétisés et se sont révélés être des promédicaments, sujets à une activation réductrice par un clivage nucléophile dune liaison faible N-O, libérant efficacement le médicament libre dans les tests cellulaires fonctionnels pour lactivité cytotoxique se rapprochant de ou correspondant à lactivité du médicament libre, et restent pourtant essentiellement stables à des conditions dalkylation dADN ex vivo. De manière la plus impressionnante, lévaluation de lactivité antitumorale in vivo dun promédicament représentatif O-(acylamino), 8, indique quils sapprochent de la puissance et dépassent lefficacité du médicament libre en lui-même (CBI-indole2), indiquant que les promédicaments inactifs non seulement libèrent efficacement le médicament libre in vivo, mais offrent également des avantages supplémentaires par rapport à une libération in vivo contrôlée ou ciblée.
