BLOODCENTER RESEARCH FOUNDATION;MALARKANNAN, Subramaniam, M.
发明人:
MALARKANNAN, Subramaniam, M.
申请号：
USUS2013/062632
公开号：
WO2014/055413A2
申请日:
2013.09.30
申请国别(地区):
US
年份:
2014
代理人:
摘要：
A method of decreasing cytokine production and release is disclosed. In one embodiment, the method comprises the step of providing cytotoxic cells to a subject wherein the cells are preferably natural killer cells or T lymphocytes and are genetically modified to express a chimeric antigen receptor comprising a first element that is an extracellular antigen receptor and a second intracellular element that is a signaling moiety comprising altered ADAP-dependent or Fyn-dependent signaling such that downstream signaling causing cytokine release is decreased. Specific modifications of CD137 and NKG2D cytoplasmic tails are described. Additionally, methods to develop and screen drug compounds capable of compromising the binding between ADAP and Fyn and disrupting the downstream release of cytokines are described.La présente invention se rapporte à un procédé permettant de réduire la production et la libération de cytokines. Selon un mode de réalisation, le procédé comprend les étapes consistant à fournir des cellules cytotoxiques à un sujet, les cellules étant, de préférence, des cellules tueuses naturelles ou des lymphocytes T et sont génétiquement modifiées pour exprimer un récepteur d'antigène chimérique qui comprend un premier élément qui est un récepteur d'antigène extracellulaire, ainsi qu'un second élément intracellulaire qui est un fragment de signalisation qui comprend une signalisation dépendante des protéines adaptatrices ADAP modifiées ou dépendante de la protéine Fyn de sorte à réduire la signalisation en aval qui provoque une libération de cytokines. La présente invention se rapporte également à des modifications spécifiques des queues cytoplasmiques de CD137 et de NKG2D. De plus, la présente invention se rapporte à des procédés permettant de développer et de cribler des composés de médicament pouvant compromettre la liaison entre les protéines ADAP et Fyn et interrompre la libération en aval de cytokines.
